Cơ chế mới được tìm thấy giúp tái tạo quá trình xử lý năng lượng của tế bào để giảm cân

Một nghiên cứu mới cho thấy những con chuột được biến đổi gen để không có khả năng sản xuất axit amin cysteine ​​và được cho ăn chế độ không có cysteine ​​đã giảm 30 phần trăm trọng lượng cơ thể chỉ trong một tuần.

Được công bố trực tuyến vào ngày 21 tháng 5 trên tạp chí Nature , nghiên cứu này phát hiện ra rằng sự suy giảm cysteine ​​sẽ phá vỡ các con đường trao đổi chất bình thường mà tế bào động vật có vú sử dụng để chuyển hóa thức ăn thành năng lượng, buộc động vật phải nhanh chóng đốt cháy chất béo dự trữ trong nỗ lực vô ích nhằm đáp ứng nhu cầu năng lượng.

Dưới sự chỉ đạo của các nhà nghiên cứu tại Trường Y khoa NYU Grossman, nghiên cứu này tiết lộ những chi tiết quan trọng về cách các tế bào xử lý nhiên liệu như carbohydrate và chất béo (chuyển hóa) và cách sự suy giảm cysteine ​​ảnh hưởng đến các mô. Các thí nghiệm cho thấy việc giảm mức cysteine ​​gây ra sự sụt giảm mức phân tử nhỏ gọi là coenzyme A (CoA), khiến các cơ chế chuyển đổi carbohydrate và chất béo thành năng lượng trở nên kém hiệu quả.

Mặc dù CoA tham gia vào hơn 100 phản ứng chuyển hóa trung gian và đóng vai trò là đối tác (cofactor) cho 4% tổng số enzyme trong cơ thể, các nhà khoa học trước đây không thể nghiên cứu trực tiếp chức năng của nó. Điều này là do những con chuột bị khiếm khuyết tổng hợp CoA thường không sống sót quá ba tuần tuổi. Những phát hiện hiện tại lần đầu tiên trình bày chi tiết về cách CoA định hình quá trình chuyển hóa ở chuột trưởng thành.

"Những phát hiện đáng ngạc nhiên của chúng tôi cho thấy rằng nồng độ cysteine ​​thấp đã kích hoạt quá trình giảm mỡ nhanh chóng ở những con chuột nghiên cứu của chúng tôi bằng cách kích hoạt một mạng lưới các con đường sinh học có sự kết nối với nhau", đồng tác giả nghiên cứu cấp cao Evgeny Nudler, Tiến sĩ, Giáo sư Julie Wilson Anderson tại Khoa Hóa sinh và Dược lý phân tử tại Trường Y khoa Grossman thuộc Đại học New York và là một nhà điều tra tại Viện Y khoa Howard Hughes cho biết. "Mặc dù việc thúc đẩy giảm cân trong phòng khám vẫn là một nhiệm vụ quan trọng trong tương lai, nhưng chúng tôi rất phấn khích vào lúc này về những khía cạnh cơ bản, sâu sắc của quá trình trao đổi chất được tiết lộ trong nghiên cứu này", Tiến sĩ Nudler nói thêm.

Các tác giả cảnh báo rằng phát hiện hiện tại không gợi ý ngay một cách tiếp cận mới để giảm cân, vì cysteine ​​có trong hầu hết các loại thực phẩm. Để đạt được chế độ ăn thực sự không có cysteine, bệnh nhân sẽ phải sử dụng một dung dịch được pha chế đặc biệt, điều này sẽ gây khó khăn cho hầu hết mọi người. Hơn nữa, vì cysteine ​​tham gia vào nhiều con đường tế bào, việc loại bỏ nó -- chẳng hạn như thông qua một loại thuốc ức chế sản xuất cysteine ​​-- có thể khiến các cơ quan dễ bị tổn thương hơn trước các chất độc hàng ngày, bao gồm cả thuốc.

Tuy nhiên, các tác giả nghiên cứu cho biết điều đáng cân nhắc là trái cây, rau và các loại đậu chứa hàm lượng cysteine ​​và tiền chất của nó, axit amin methionine chứa lưu huỳnh, thấp hơn nhiều so với thịt đỏ. Trong khi các nghiên cứu trước đây đã liên kết lượng axit amin lưu huỳnh thấp với các lợi ích sức khỏe, nghiên cứu này làm rõ rằng những lợi ích này là do sự suy giảm cysteine ​​cụ thể chứ không phải do hạn chế methionine.

"Do việc đạt được mức giảm cân tối đa do thiếu cysteine ​​ở chuột phụ thuộc vào cả chế độ ăn uống và việc xóa gen, nên trong tương lai, chúng ta có thể khôi phục sản xuất cysteine ​​về mặt di truyền trong các tế bào hoặc mô cụ thể và xác định vai trò của từng loại trong quá trình giảm cân đáng kể mà chúng ta quan sát thấy", đồng tác giả cấp cao Dan L. Littman, Tiến sĩ, Tiến sĩ, Giáo sư Miễn dịch học phân tử Helen L. và Martin S. Kimmel tại Khoa Bệnh học và là giáo sư tại Khoa Sinh học tế bào, tại Trường Y khoa Grossman thuộc Đại học New York cho biết. "Chúng tôi hy vọng trong tương lai có thể chiếm đoạt một số phần của quá trình này để gây ra tình trạng giảm cân tương tự ở người nhưng không loại bỏ hoàn toàn cysteine", Tiến sĩ Littman, người cũng là nhà nghiên cứu tại Viện Y khoa Howard Hughes, cho biết thêm.

Cơ chế chồng chéo

Nghiên cứu này là nghiên cứu đầu tiên xem xét tác động của việc loại bỏ cysteine, hoặc bất kỳ loại nào trong chín loại axit amin thiết yếu, phải có được thông qua chế độ ăn uống và cần thiết để xây dựng các protein tạo nên hầu hết các enzyme, mô và phân tử tín hiệu của cơ thể. Các phát hiện cho thấy việc loại bỏ cysteine ​​khỏi cơ thể động vật có vú dẫn đến giảm cân nhiều hơn nhiều so với việc loại bỏ bất kỳ loại axit amin thiết yếu nào khác.

Cụ thể, tình trạng thiếu hụt cysteine ​​đã phá vỡ quá trình phosphoryl hóa oxy hóa, quá trình chính để sản xuất adenosine triphosphate (ATP), phân tử đóng vai trò là tiền tệ năng lượng của tế bào. Quá trình phosphoryl hóa oxy hóa được biết là phụ thuộc chặt chẽ vào CoA. Kết quả là, các phân tử trung gian có nguồn gốc từ đường (bộ khung cacbon) như pyruvate, orotate, citrate và α-ketoglutarate không còn được sử dụng hiệu quả nữa mà thay vào đó bị mất qua nước tiểu. Để đáp lại, cơ thể chuyển sang lipid dự trữ (chất béo) để tạo ra năng lượng.

Hơn nữa, nhóm nghiên cứu phát hiện ra rằng việc hạn chế cysteine ​​kích hoạt cả phản ứng căng thẳng tích hợp (ISR), một mạng lưới tín hiệu phục hồi sự cân bằng của tế bào sau khi bị căng thẳng, và phản ứng căng thẳng oxy hóa (OSR), được kích hoạt bởi mức độ cao hơn của các loài oxy phản ứng (ROS) sau khi cạn kiệt glutathione, chất chống oxy hóa chính của cơ thể. ROS có thể oxy hóa (lấy đi các electron) và làm hỏng các bộ phận tế bào nhạy cảm như DNA.

Đáng chú ý là sự kích hoạt đồng thời này của ISR và OSR -- trước đây chỉ được quan sát thấy ở các tế bào ung thư -- đã được chứng minh là xảy ra ở các mô bình thường ở chuột trong nhóm hạn chế cysteine, với hai phản ứng căng thẳng củng cố lẫn nhau. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng ISR và OSR, hoạt động độc lập với sự suy giảm CoA, làm tăng sản xuất hormone căng thẳng GDF15, góp phần gây ra chứng sợ thức ăn và sự phân hủy acetyl-CoA-carboxylase, một loại enzyme chính trong quá trình tổng hợp lipid. Điều này làm tăng thêm tình trạng giảm cân ở những con chuột nghiên cứu bằng cách ngăn chặn việc bổ sung lượng mỡ dự trữ của chúng.

Nguồn NYU Langone Health