Chất điều hòa chính ngăn chặn liệu pháp miễn dịch, mở đường cho phương pháp điều trị ung thư phổi mới

Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, một loại liệu pháp miễn dịch giúp các tế bào miễn dịch tấn công ung thư hiệu quả hơn, đã cách mạng hóa việc điều trị ung thư. Tuy nhiên, ít hơn 20% bệnh nhân đáp ứng với các phương pháp điều trị này, làm nổi bật nhu cầu cấp thiết về các chiến lược mới phù hợp với cả người đáp ứng và người không đáp ứng.

Các nhà nghiên cứu KAIST đã phát hiện ra rằng 'DEAD-box helicases 54 (DDX54)', một loại protein liên kết RNA, là chất điều hòa chính cản trở hiệu quả của liệu pháp miễn dịch -- mở ra một con đường mới cho việc điều trị ung thư phổi. Công nghệ đột phá này đã được chuyển giao cho công ty khởi nghiệp BioRevert Inc., nơi công nghệ này hiện đang được phát triển như một liệu pháp đồng hành và dự kiến ​​sẽ bước vào thử nghiệm lâm sàng vào năm 2028.

KAIST (do Chủ tịch Kwang-Hyung Lee đại diện) đã công bố vào ngày 8 tháng 4 rằng một nhóm nghiên cứu do Giáo sư Kwang-Hyun Cho từ Khoa Kỹ thuật Sinh học và Não bộ dẫn đầu đã xác định DDX54 là một yếu tố quan trọng quyết định khả năng trốn tránh miễn dịch của tế bào ung thư phổi. Họ đã chứng minh rằng việc ức chế DDX54 làm tăng cường sự xâm nhập của tế bào miễn dịch vào khối u và cải thiện đáng kể hiệu quả của liệu pháp miễn dịch.

Liệu pháp miễn dịch sử dụng kháng thể anti-PD-1 hoặc anti-PD-L1 được coi là phương pháp mạnh mẽ trong điều trị ung thư. Tuy nhiên, tỷ lệ đáp ứng thấp của nó hạn chế số lượng bệnh nhân thực sự được hưởng lợi.

Để xác định những người có khả năng đáp ứng, gánh nặng đột biến khối u (TMB) gần đây đã được FDA chấp thuận là một dấu ấn sinh học quan trọng cho liệu pháp miễn dịch. Người ta cho rằng các loại ung thư có tỷ lệ đột biến cao sẽ phản ứng tốt hơn với chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch. Tuy nhiên, ngay cả các khối u có TMB cao cũng có thể biểu hiện kiểu hình "miễn dịch sa mạc" -- khi sự thâm nhiễm tế bào miễn dịch bị hạn chế nghiêm trọng -- dẫn đến phản ứng điều trị kém.

Nghiên cứu này đặc biệt quan trọng vì nó đã chứng minh thành công rằng việc ức chế DDX54 ở khối u phổi miễn dịch có thể khắc phục tình trạng kháng liệu pháp miễn dịch và cải thiện kết quả điều trị.

Nhóm nghiên cứu đã sử dụng dữ liệu phiên mã và bộ gen từ những bệnh nhân ung thư phổi trốn tránh miễn dịch và sử dụng các kỹ thuật sinh học hệ thống để suy ra mạng lưới điều hòa gen. Thông qua phân tích này, họ đã xác định DDX54 là một chất điều hòa trung tâm trong quá trình trốn tránh miễn dịch của các tế bào ung thư phổi.

Trong mô hình chuột đồng loại, việc ức chế DDX54 dẫn đến sự gia tăng đáng kể sự xâm nhập của các tế bào miễn dịch chống ung thư như tế bào T và tế bào NK, đồng thời cải thiện đáng kể phản ứng với liệu pháp miễn dịch.

Phân tích phiên mã tế bào đơn và phiên mã không gian cho thấy liệu pháp kết hợp nhắm vào DDX54 thúc đẩy sự biệt hóa của tế bào T và tế bào T nhớ ức chế khối u, đồng thời làm giảm sự xâm nhập của tế bào T điều hòa và tế bào T cạn kiệt hỗ trợ sự phát triển của khối u.

Cơ chế này được cho là liên quan đến việc ức chế DDX54 làm bất hoạt các con đường truyền tín hiệu như JAK-STAT, MYC và NF-κB, do đó làm giảm các protein tránh miễn dịch CD38 và CD47. Điều này cũng làm giảm sự thâm nhiễm của các tế bào đơn nhân lưu thông - thúc đẩy sự phát triển của khối u - và thúc đẩy sự biệt hóa của các đại thực bào M1 đóng vai trò chống khối u.

Giáo sư Kwang-Hyun Cho tuyên bố, "Lần đầu tiên, chúng tôi đã xác định được một yếu tố điều hòa chính cho phép tế bào ung thư phổi trốn tránh miễn dịch. Bằng cách nhắm vào yếu tố này, chúng tôi đã phát triển một chiến lược điều trị mới có thể tạo ra khả năng đáp ứng với liệu pháp miễn dịch ở những bệnh ung thư trước đây kháng thuốc".

Ông nói thêm, "Việc phát hiện ra DDX54 - ẩn trong mạng lưới phân tử phức tạp của tế bào ung thư - đã trở nên khả thi thông qua sự tích hợp có hệ thống của sinh học hệ thống, kết hợp CNTT và BT."

Nghiên cứu do Giáo sư Kwang-Hyun Cho đứng đầu đã được công bố trên Kỷ yếu của Viện Hàn lâm Khoa học Quốc gia Hoa Kỳ (PNAS) vào ngày 2 tháng 4 năm 2025, với Jeong-Ryeol Gong là tác giả đầu tiên, Jungeun Lee là đồng tác giả đầu tiên và Younghyun Han là đồng tác giả của bài báo.

Nguồn Viện Khoa học và Công nghệ Tiên tiến Hàn Quốc (KAIST)