Thuốc chống amyloid cho thấy dấu hiệu ngăn ngừa chứng mất trí nhớ Alzheimer

Một loại thuốc thử nghiệm dường như làm giảm nguy cơ mắc chứng mất trí nhớ liên quan đến bệnh Alzheimer ở ​​những người có nguy cơ mắc bệnh ở độ tuổi 30, 40 hoặc 50, theo kết quả nghiên cứu do Knight Family Dominantly Inherited Alzheimer Network-Trials Unit (DIAN-TU) dẫn đầu, có trụ sở tại Trường Y khoa Đại học Washington ở St. Louis. Những phát hiện này cho thấy - lần đầu tiên trong một thử nghiệm lâm sàng - rằng việc điều trị sớm để loại bỏ các mảng bám amyloid khỏi não nhiều năm trước khi các triệu chứng xuất hiện có thể làm chậm sự khởi phát của chứng mất trí nhớ Alzheimer.

Nghiên cứu này được công bố ngày 19 tháng 3 trên tạp chí The Lancet Neurology .

Nghiên cứu quốc tế này bao gồm 73 người mắc các đột biến gen hiếm gặp, di truyền gây ra tình trạng sản xuất quá mức amyloid trong não, gần như chắc chắn rằng họ sẽ mắc bệnh Alzheimer ở ​​tuổi trung niên. Đối với một nhóm nhỏ gồm 22 người tham gia không gặp vấn đề về nhận thức khi bắt đầu nghiên cứu và được dùng thuốc lâu nhất -- trung bình là tám năm -- phương pháp điều trị đã làm giảm nguy cơ phát triển các triệu chứng từ 100% xuống còn khoảng 50%, theo phân tích chính về dữ liệu và được hỗ trợ bởi nhiều phân tích độ nhạy hỗ trợ xu hướng này.

"Mọi người trong nghiên cứu này đều được định sẵn sẽ mắc bệnh Alzheimer và một số người trong số họ vẫn chưa mắc bệnh", tác giả chính Randall J. Bateman, Tiến sĩ Y khoa, Giáo sư danh dự Charles F. và Joanne Knight về Thần kinh học tại WashU Medicine cho biết. "Chúng tôi vẫn chưa biết họ sẽ không có triệu chứng trong bao lâu -- có thể là vài năm hoặc có thể là hàng thập kỷ. Để mang đến cho họ cơ hội tốt nhất để duy trì nhận thức bình thường, chúng tôi đã tiếp tục điều trị bằng một kháng thể chống amyloid khác với hy vọng họ sẽ không bao giờ phát triển các triệu chứng. Điều chúng tôi biết là ít nhất có thể trì hoãn sự khởi phát của các triệu chứng của bệnh Alzheimer và mang lại cho mọi người nhiều năm sống khỏe mạnh hơn".

Những phát hiện này cung cấp bằng chứng mới để hỗ trợ cho cái gọi là giả thuyết amyloid của bệnh Alzheimer, giả thuyết này cho rằng bước đầu tiên trên con đường dẫn đến chứng mất trí là sự tích tụ các mảng amyloid trong não và việc loại bỏ các mảng bám như vậy hoặc ngăn chặn sự hình thành của chúng có thể ngăn chặn các triệu chứng phát sinh. Đối với nghiên cứu này, Bateman và các đồng nghiệp đã đánh giá tác dụng của một loại thuốc chống amyloid thử nghiệm để xem liệu loại thuốc này có thể ngăn ngừa sự phát triển của chứng mất trí hay không.

Dân số nghiên cứu bao gồm những người ban đầu đã ghi danh vào Knight Family DIAN-TU-001, thử nghiệm phòng ngừa bệnh Alzheimer đầu tiên trên thế giới, và sau đó tiếp tục tham gia vào phần mở rộng của thử nghiệm mà họ được dùng thuốc chống amyloid. Hiện do Bateman dẫn đầu và được tài trợ chủ yếu bởi Hiệp hội Alzheimer, Quỹ GHR và Viện Y tế Quốc gia (NIH), Knight Family DIAN-TU-001 được triển khai vào năm 2012 để đánh giá các loại thuốc chống amyloid như liệu pháp phòng ngừa bệnh Alzheimer. Tất cả những người tham gia thử nghiệm đều không bị suy giảm nhận thức hoặc suy giảm nhận thức rất nhẹ, và trong vòng 15 năm trước đến 10 năm sau độ tuổi dự kiến ​​mắc bệnh Alzheimer, dựa trên tiền sử gia đình.

Khi thử nghiệm kết thúc vào năm 2020, Bateman và các đồng nghiệp đã báo cáo rằng một trong những loại thuốc -- gantenerumab, do Roche và chi nhánh tại Hoa Kỳ, Genentech sản xuất -- đã làm giảm mức amyloid trong não và cải thiện một số biện pháp protein của bệnh Alzheimer. Nhưng các nhà nghiên cứu vẫn chưa thấy bằng chứng về lợi ích về nhận thức vì nhóm không có triệu chứng -- bất kể họ dùng thuốc hay giả dược -- đều không suy giảm. Những kết quả hỗn hợp này ở nhóm không có triệu chứng đã khiến những người đứng đầu thử nghiệm đưa ra một phần mở rộng nhãn mở để các nhà nghiên cứu có thể tiếp tục nghiên cứu tác dụng của gantenerumab và xác định xem liều cao hơn hoặc điều trị lâu hơn có thể ngăn ngừa hoặc làm chậm sự suy giảm nhận thức hay không.

Tất cả những người tham gia DIAN-TU mang đột biến gen Alzheimer có nguy cơ cao đều đủ điều kiện để tiếp tục tham gia nghiên cứu mở rộng, bất kể họ đã được dùng gantenerumab, thuốc khác hay giả dược trong suốt thử nghiệm. Vì tất cả những người tham gia trong phần mở rộng đều được dùng thuốc thử nghiệm nên không có nhóm đối chứng nội bộ. Thay vào đó, các nhà nghiên cứu đã so sánh những người tham gia phần mở rộng với những người trong một nghiên cứu liên quan được gọi là DIAN Observational không được điều trị bằng thuốc và với những người tham gia DIAN-TU được điều trị bằng giả dược nhưng không tiếp tục tham gia phần mở rộng.

Ban đầu dự kiến ​​kéo dài trong ba năm, việc gia hạn đã bị cắt ngắn vào giữa năm 2023 sau quyết định của Roche/Genentech ngừng phát triển gantenerumab vào tháng 11 năm 2022 sau khi dữ liệu từ các thử nghiệm quan trọng Giai đoạn 3 GRADUATE I và II của họ đánh giá gantenerumab ở những người mắc bệnh Alzheimer có triệu chứng giai đoạn đầu không đạt được mục tiêu chính là làm chậm quá trình suy giảm lâm sàng. Người tham gia trung bình trong thử nghiệm gia hạn đã được điều trị trong 2,6 năm tại thời điểm thử nghiệm bị chấm dứt.

Phân tích bộ dữ liệu này cho thấy việc loại bỏ các mảng bám amyloid não nhiều năm trước khi các triệu chứng dự kiến ​​xuất hiện sẽ làm chậm sự khởi phát triệu chứng và tiến triển của chứng mất trí, mặc dù kết quả chỉ có ý nghĩa thống kê đối với nhóm phụ những người bắt đầu mà không có triệu chứng và được điều trị lâu nhất. Đối với nhóm người tham gia chỉ được dùng gantenerumab trong thời gian gia hạn từ hai đến ba năm vì họ đã được dùng một loại thuốc khác hoặc giả dược trong thử nghiệm ban đầu, vẫn chưa có tác dụng nào đáng chú ý đối với chức năng nhận thức. Nhóm được điều trị lâu nhất đã dùng gantenerumab trung bình trong tám năm, cho thấy rằng việc điều trị nhiều năm trước khi khởi phát có thể là cần thiết để phòng ngừa.

Trong nhóm được điều trị lâu nhất, hiệu quả là mạnh: Việc điều trị đã cắt giảm một nửa nguy cơ phát triển các triệu chứng. Quy mô hiệu ứng 50% này được thấy ở nhóm được điều trị bằng gantenerumab lâu nhất là kết quả của phép tính không chỉ xem xét số lượng người phát triển các triệu chứng mà còn xem xét thời điểm các triệu chứng xuất hiện ở mỗi người tham gia so với độ tuổi khởi phát dự kiến ​​của họ. Điều đó có nghĩa là quy mô hiệu ứng có thể thay đổi theo thời gian. Một số người tham gia đã ở hoặc vừa qua độ tuổi khởi phát dự kiến ​​của họ. Họ càng không phát triển các triệu chứng trong thời gian dài thì quy mô hiệu ứng sẽ càng lớn. Ngược lại, một số người hiện đang khỏe mạnh có thể phát triển các triệu chứng sau này, làm giảm quy mô hiệu ứng.

Gantenerumab và các loại thuốc chống amyloid khác có liên quan đến một tác dụng phụ được gọi là bất thường về hình ảnh liên quan đến amyloid, hay ARIA. Những bất thường này có thể phát hiện được trên phim chụp não và biểu hiện bằng những đốm máu nhỏ trong não hoặc sưng não cục bộ. Trong các thử nghiệm lâm sàng, hầu hết các trường hợp ARIA không được người tham gia nhận thấy (tức là không biểu hiện triệu chứng) và tự khỏi, nhưng một số ít trường hợp nghiêm trọng hơn và hiếm khi tử vong có liên quan đến tác dụng phụ. Trong nghiên cứu này, tỷ lệ ARIA cao hơn một phần ba so với thử nghiệm lâm sàng ban đầu (30% so với 19%), mà các nhà nghiên cứu cho là do liều cao hơn được sử dụng trong phần mở rộng. Hai người tham gia đã phát triển ARIA nghiêm trọng đến mức họ cần phải ngừng thuốc, tại thời điểm đó họ đã hồi phục. Không có tác dụng phụ đe dọa tính mạng nào và không có trường hợp tử vong. Nhìn chung, hồ sơ an toàn của gantenerumab trong phần mở rộng tương tự như trong thử nghiệm ban đầu và trong các thử nghiệm lâm sàng khác của gantenerumab, các nhà nghiên cứu cho biết.

Để trả lời câu hỏi về thời gian trì hoãn chứng mất trí bằng cách loại bỏ amyloid, Knight Family DIAN-TU, có trụ sở tại WashU Medicine, đã triển khai Thử nghiệm loại bỏ amyloid Knight Family DIAN-TU, với nguồn tài trợ ban đầu từ Hiệp hội Alzheimer. Vì gantenerumab đã bị ngừng, hầu hết những người tham gia vào phần mở rộng nhãn mở quốc tế đã bắt đầu dùng lecanemab, một loại thuốc chống amyloid được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm chấp thuận vào năm 2023 để làm chậm quá trình suy giảm nhận thức ở những người đã có các triệu chứng của bệnh Alzheimer. Dữ liệu từ giai đoạn này của thử nghiệm mở rộng vẫn chưa được phân tích. Các nhà nghiên cứu của WashU Medicine đã đệ trình một khoản tài trợ của NIH, nếu được chấp thuận, sẽ cung cấp kinh phí để hoàn thành thử nghiệm. Khoản tài trợ đó vẫn đang chờ NIH xem xét.

Trong khi thử nghiệm chỉ giới hạn ở những người có dạng di truyền của bệnh Alzheimer dẫn đến khởi phát sớm, Bateman và các đồng nghiệp hy vọng rằng kết quả của nghiên cứu sẽ cung cấp thông tin cho các nỗ lực phòng ngừa và điều trị cho tất cả các dạng bệnh Alzheimer. Cả bệnh Alzheimer khởi phát sớm và khởi phát muộn đều bắt đầu bằng việc tích tụ dần dần chất amyloid trong não hai thập kỷ trước khi các vấn đề về trí nhớ và tư duy phát sinh. Hơn nữa, tất cả các kết quả thử nghiệm từ các họ đột biến Alzheimer khởi phát sớm này đều được sao chép trong các thử nghiệm về bệnh Alzheimer khởi phát muộn.

"Nếu các thử nghiệm phòng ngừa bệnh Alzheimer khởi phát muộn có kết quả tương tự như các thử nghiệm DIAN-TU, thì sớm thôi, các biện pháp phòng ngừa bệnh Alzheimer có thể có sẵn cho toàn bộ dân số", Bateman cho biết. "Tôi rất lạc quan lúc này, vì đây có thể là bằng chứng lâm sàng đầu tiên về những gì sẽ trở thành biện pháp phòng ngừa cho những người có nguy cơ mắc bệnh Alzheimer. Một ngày nào đó, chúng ta có thể trì hoãn sự khởi phát bệnh Alzheimer cho hàng triệu người".

Trong khi gantenerumab không còn được phát triển nữa, các loại thuốc chống amyloid khác đang được đánh giá như thuốc phòng ngừa bệnh Alzheimer.

"Những phát hiện sơ bộ thú vị này ám chỉ rất rõ ràng về vai trò tiềm tàng của việc hạ thấp beta amyloid trong việc phòng ngừa bệnh Alzheimer", Maria C. Carrillo, Tiến sĩ, giám đốc khoa học và trưởng nhóm các vấn đề y tế của Hiệp hội Alzheimer cho biết. "Hiệp hội Alzheimer mong đợi với sự mong đợi lớn lao về việc sao chép, mở rộng và phát triển nghiên cứu mang tính đột phá và chưa từng có này, và chúng tôi đã đầu tư đáng kể để đảm bảo những câu hỏi khoa học quan trọng này có thể được nghiên cứu. Những khám phá như thế này minh họa một cách thuyết phục lý do tại sao việc nghiên cứu về bệnh Alzheimer và tất cả các bệnh gây ra chứng mất trí nhớ lại quan trọng đến vậy để tiếp tục, mở rộng và đẩy nhanh".

Knight Family DIAN-TU đang đánh giá thuốc loại bỏ amyloid đang được nghiên cứu là remternetug, do Eli Lilly and Co. sản xuất, trong Thử nghiệm phòng ngừa chính. Giống như các thử nghiệm phòng ngừa thứ cấp DIAN-TU, Thử nghiệm phòng ngừa chính liên quan đến các thành viên trong gia đình mang đột biến Alzheimer chiếm ưu thế, nhưng những người tham gia Thử nghiệm phòng ngừa chính trẻ hơn nhiều. Thử nghiệm này đang tuyển những người từ 18 tuổi trở lên, những người có ít hoặc không có thay đổi phân tử liên quan đến bệnh Alzheimer có thể phát hiện được trong não, lên đến 25 năm trước khi các triệu chứng mất trí dự kiến ​​xuất hiện, để xác định xem việc ngăn chặn những thay đổi phân tử sớm dẫn đến bệnh Alzheimer có triệu chứng có thể ngăn ngừa bệnh này phát triển hay không.

Theo SD