Kích hoạt mục tiêu phân tử đảo ngược nhiều dấu hiệu lão hóa

Các nhà nghiên cứu tại Trung tâm Ung thư MD Anderson của Đại học Texas đã chứng minh rằng việc phục hồi mức độ “trẻ trung” về mặt trị liệu của một tiểu đơn vị cụ thể của enzyme telomerase có thể làm giảm đáng kể các dấu hiệu và triệu chứng lão hóa trong các mô hình tiền lâm sàng. Nếu những phát hiện này được xác nhận trong các nghiên cứu lâm sàng, có thể có ý nghĩa điều trị đối với các bệnh liên quan đến tuổi tác như Alzheimer, Parkinson, bệnh tim và ung thư.

Nghiên cứu được công bố hôm nay trên tạp chí Cell , đã xác định được một hợp chất phân tử nhỏ có khả năng phục hồi mức sinh lý của enzyme sao chép ngược telomerase (TERT), men này thường bị ức chế khi bắt đầu lão hóa. Việc duy trì mức TERT trong các mô hình phòng thí nghiệm lâu năm làm giảm sự lão hóa tế bào và viêm mô, thúc đẩy sự hình thành tế bào thần kinh mới với trí nhớ được cải thiện và tăng cường chức năng thần kinh cơ, giúp tăng sức mạnh và khả năng phối hợp.

Các nhà nghiên cứu cho thấy chức năng của TERT không chỉ mở rộng telomere mà còn hoạt động như một yếu tố phiên mã ảnh hưởng đến sự biểu hiện của nhiều gen điều khiển quá trình hình thành thần kinh, học tập và trí nhớ, lão hóa tế bào và viêm.

Tác giả tương ứng Ronald DePinho, MD, giáo sư Sinh học Ung thư cho biết: “Việc ức chế biểu sinh TERT đóng vai trò chính trong sự suy giảm tế bào khi bắt đầu lão hóa bằng cách điều chỉnh các gen liên quan đến học tập, trí nhớ, hoạt động của cơ và chứng viêm”. "Bằng cách khôi phục mức độ TERT trẻ trung về mặt dược lý, chúng tôi đã lập trình lại sự biểu hiện của các gen đó, giúp cải thiện nhận thức và hoạt động của cơ bắp đồng thời loại bỏ các dấu hiệu liên quan đến nhiều bệnh liên quan đến tuổi tác."

Lão hóa có liên quan đến những thay đổi biểu sinh khác nhau ảnh hưởng đến sự suy giảm chức năng và sinh lý. Một trong những dấu hiệu đặc trưng của sự lão hóa là sự rút ngắn dần dần của telomere, cấu trúc đầu nhiễm sắc thể giúp duy trì sự ổn định của chúng. Các gốc tự do cũng có thể sửa đổi và gây hại cho chuỗi telomere.

Khi telomere trở nên cực kỳ ngắn hoặc bị biến đổi, chúng sẽ kích hoạt phản ứng phá hủy DNA liên tục, có thể dẫn đến lão hóa tế bào - hiện tượng tế bào giải phóng các yếu tố gây viêm có thể gây tổn thương mô, dẫn đến lão hóa và ung thư.

Telomerase là một phức hợp protein chịu trách nhiệm tổng hợp và mở rộng telomere. Tuy nhiên, hoạt động của nó giảm dần theo thời gian do sự im lặng biểu sinh của TERT , đặc biệt là khi bắt đầu lão hóa tự nhiên hoặc bệnh Alzheimer và các bệnh liên quan đến tuổi tác khác.

Phòng thí nghiệm DePinho trước đây đã chỉ ra rằng việc vô hiệu hóa gen TERT trong cơ thể sẽ dẫn đến lão hóa sớm, điều này có thể được khắc phục thông qua việc kích hoạt lại TERT . Các nhà nghiên cứu cũng quan sát thấy một số tế bào nhất định, chẳng hạn như tế bào thần kinh và tế bào tim, được trẻ hóa mà không trải qua quá trình phân chia tế bào bình thường cần thiết để tổng hợp telomere.

Những quan sát của họ khiến họ đưa ra giả thuyết rằng TERT còn có các chức năng khác ngoài việc tổng hợp telomere và mức độ telomerase tổng thể rất quan trọng trong quá trình lão hóa. Dựa trên những phát hiện này, các nhà nghiên cứu, dẫn đầu bởi DePinho và tiến sĩ Hong Seok Shim, nhằm mục đích phát triển một loại thuốc để khôi phục mức TERT.

Phân tử nhỏ phục hồi mức TERT, đảo ngược dấu hiệu lão hóa

Một cuộc sàng lọc thông lượng cao gồm hơn 650.000 hợp chất đã xác định được hợp chất kích hoạt TERT phân tử nhỏ (TAC) có tác dụng khử gen TERT về mặt di truyền và khôi phục biểu hiện sinh lý hiện có trong các tế bào trẻ.

Trong các mô hình tiền lâm sàng tương đương với người lớn trên 75 tuổi, điều trị TAC trong sáu tháng đã dẫn đến sự hình thành tế bào thần kinh mới ở vùng hải mã (trung tâm trí nhớ) và cải thiện hiệu suất trong các bài kiểm tra nhận thức. Ngoài ra, có sự gia tăng các gen liên quan đến học tập, trí nhớ và sinh học khớp thần kinh, phù hợp với khả năng tương tác và kiểm soát hoạt động của các phức hợp yếu tố phiên mã điều chỉnh các gen khác nhau của TERT.

Điều trị bằng TAC cũng làm giảm đáng kể tình trạng viêm - sự gia tăng các dấu hiệu viêm liên quan đến nhiều bệnh liên quan đến tuổi tác - trong cả mẫu máu và mô, đồng thời loại bỏ các tế bào bạch cầu bằng cách ức chế gen p16 , một yếu tố lão hóa quan trọng.

TAC đã cải thiện chức năng thần kinh cơ, khả năng phối hợp, sức mạnh cầm nắm và tốc độ trong các mô hình này, đảo ngược tình trạng thiểu cơ - một tình trạng mà khối lượng, sức mạnh và hiệu suất cơ bắp xấu đi một cách tự nhiên khi tuổi càng cao.

Ngoài ra, việc xử lý TAC ở các dòng tế bào người đã làm tăng quá trình tổng hợp telomere với tín hiệu tổn thương DNA giảm ở telomere và mở rộng khả năng tăng sinh của các tế bào này, chứng tỏ hoạt động của TAC trên mô hình người ex vivo .

DePinho cho biết: “Những kết quả tiền lâm sàng này rất đáng khích lệ vì TAC dễ dàng được hấp thụ bởi tất cả các mô, bao gồm cả hệ thần kinh trung ương. Tuy nhiên, cần có những nghiên cứu sâu hơn để đánh giá chính xác tính an toàn và hoạt động của nó trong các chiến lược điều trị lâu dài”. "Tuy nhiên, sự hiểu biết sâu sắc hơn của chúng tôi về cơ chế phân tử thúc đẩy quá trình lão hóa đã phát hiện ra các mục tiêu thuốc khả thi, cho phép chúng tôi khám phá các cơ hội để ngăn chặn nguyên nhân của nhiều loại bệnh mãn tính nghiêm trọng liên quan đến tuổi tác."

Nguồn Trung tâm Ung thư MD Anderson của Đại học Texas.