Một phương pháp mới để cải thiện liệu pháp ức chế điểm kiểm soát ung thư

Các liệu pháp ức chế điểm kiểm soát có thể được coi là "nhả phanh" phân tử cho hệ thống miễn dịch. Những loại thuốc này loại bỏ các rào cản protein cản trở hệ thống miễn dịch nhận biết và nhắm mục tiêu vào các tế bào ung thư trong cơ thể. Mặc dù có nhiều loại thuốc ức chế điểm kiểm soát được phê duyệt để điều trị các loại ung thư khác nhau nhưng nhiều bệnh nhân không đáp ứng hoặc phát triển đề kháng với các loại thuốc hiện có.

Một nhóm nghiên cứu của Scripps hiện đã phát hiện ra rằng ruxolitinib, một loại thuốc ức chế miễn dịch đã được phê duyệt, sẽ tăng cường phản ứng của tế bào T khi được sử dụng cùng với các chất ức chế điểm kiểm soát - tăng cường hiệu quả của chúng trong việc chống ung thư. Những phát hiện này, được công bố trên tạp chí Science vào ngày 21 tháng 6, được hỗ trợ bởi thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I trên bệnh nhân mắc bệnh ung thư hạch Hodgkin, cũng như các mô hình tiền lâm sàng.

Đồng tác giả cấp cao John Teijaro, Tiến sĩ, giáo sư tại Khoa Miễn dịch học và Vi sinh tại Scripps Research, cho biết: “Có rất nhiều hoạt động trong việc phát triển thế hệ liệu pháp miễn dịch tiếp theo và chúng tôi đang tìm kiếm các phương pháp trị liệu nhắm mục tiêu trực tiếp vào tế bào T”. .

Tế bào T được hệ thống miễn dịch tạo ra để chống lại nhiễm trùng, cũng như ung thư. Bệnh nhân thường ngừng đáp ứng với liệu pháp miễn dịch điểm kiểm soát khi tế bào T của họ bắt đầu suy yếu. Hiện tượng này, được gọi là cạn kiệt tế bào T, xảy ra khi tế bào T tiếp xúc lâu dài với tế bào ung thư. Nhưng dựa trên kết quả nghiên cứu trước đó, Teijaro và nhóm nghiên cứu của ông đã tự hỏi liệu chất ức chế JAK - như ruxolitinib - có thể làm tăng sản xuất tế bào T, đồng thời cải thiện chất ức chế điểm kiểm tra và tác dụng "nhả phanh" của chúng hay không.

Enzyme JAK là bộ phận quan trọng của bộ chuyển đổi tín hiệu/JAK và bộ kích hoạt quá trình phiên mã (STAT) - một chuỗi tương tác giữa tế bào và protein cần thiết cho sự phát triển của tế bào miễn dịch. Rối loạn điều hòa con đường có liên quan đến cả tình trạng viêm và ung thư. Thuốc ức chế JAK hạn chế các tín hiệu được cho là gây viêm, khiến hệ thống miễn dịch “ổn định hơn”.

Teijaro cho biết: “Phần lớn điều này đã bắt đầu từ khoảng 11 năm trước, khi chúng tôi ban đầu phát hiện ra rằng việc ngăn chặn một cytokine truyền tín hiệu qua con đường JAK/STAT, interferon loại 1, có thể thúc đẩy các phản ứng miễn dịch và đẩy nhanh quá trình loại bỏ virus”. Ông cho biết thêm, mặc dù các chất ức chế JAK thường được sử dụng để điều trị các bệnh viêm nhiễm nhưng có một mối liên hệ di truyền đã được biết đến giữa đột biến JAK và ung thư.

Để xác định chất ức chế JAK nào hiện có có thể khôi phục chức năng của các tế bào T đã cạn kiệt, Teijaro và nhóm của ông đã chuyển sang ReFRAME, một thư viện tái sử dụng thuốc được xây dựng bởi Calibr-Skaggs, bộ phận phát triển và khám phá thuốc của Scripps Research. ReFRAME cho phép các nhà nghiên cứu nhanh chóng sắp xếp hàng nghìn loại thuốc hiện có được FDA phê chuẩn và xác định xem chúng có thể điều trị bất kỳ căn bệnh nghiêm trọng nào khác hay không. Sử dụng ReFRAME, các nhà nghiên cứu đã xác định ruxolitinib là một đối thủ.

Thông qua một loạt các mô hình tiền lâm sàng trong đó chuột mắc nhiều dạng ung thư và nhiễm virus dai dẳng, các nhà nghiên cứu nhận thấy rằng so với liệu pháp điểm kiểm soát đơn thuần, việc kết hợp điều trị với ruxolitinib đã làm tăng cả số lượng tế bào T và tế bào diệt tự nhiên (NK) -- một loại tế bào miễn dịch khác có tác dụng hạn chế sự lây lan của ung thư.

Với dữ liệu tiền lâm sàng này trong tay, nhóm nghiên cứu đã hợp tác với Veronika Bachanova, MD, PhD, tại Đại học Minnesota, người đã bắt đầu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I trên 19 bệnh nhân mắc bệnh ung thư hạch Hodgkin không đáp ứng với thuốc ức chế điểm kiểm tra hoặc tái phát sau phản ứng ban đầu. .

"Trong số những bệnh nhân mắc tất cả các loại ung thư, ít hơn 20% đáp ứng với thuốc ức chế điểm kiểm soát. Ngay cả ở những loại ung thư thường đáp ứng tốt như ung thư hạch Hodgkin, khoảng 10% đến 20% bệnh nhân không đáp ứng với thuốc ức chế điểm kiểm tra và họ có được điều trị bằng một loại hóa trị khá không đặc hiệu và không có tác dụng chữa bệnh", tác giả đầu tiên Jaroslav Zak, một nghiên cứu sinh sau tiến sĩ tại Scripps Research giải thích. "Rất khó để điều trị những bệnh nhân này."

Nhưng hai năm sau khi bắt đầu chế độ điều trị kết hợp ruxolitinib với chất ức chế điểm kiểm tra nivolumab - một tiêu chuẩn chăm sóc hiện tại - 87% bệnh nhân vẫn còn sống và 46% đã ngừng hoàn toàn có dấu hiệu tiến triển ung thư.

Zak nói: “Theo giai thoại, chúng tôi biết chắc chắn rằng ít nhất một bệnh nhân đã có phản ứng rất tốt kéo dài hơn hai năm thử nghiệm lâm sàng”. “Không giống như hóa trị, phương pháp điều trị này không chỉ làm chậm bệnh mà còn đảo ngược nó”.

Tế bào tủy, một loại tế bào miễn dịch từ tủy xương, là một trong những tuyến phòng thủ quan trọng nhất của cơ thể chống lại nhiễm trùng. Nhưng các tế bào ung thư thường chiếm quyền điều khiển các tế bào tủy, dẫn đến khối u phát triển và di căn. Một số lượng lớn các tế bào ức chế tủy - được tìm thấy trong nhiều loại khối u và gây ra phản ứng yếu với các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch - cũng như tỷ lệ cao các tế bào bạch cầu trung tính trên tế bào lympho có liên quan đến tiên lượng xấu của một số bệnh ung thư, bao gồm Ung thư hạch Hodgkin. Nhưng sử dụng liệu pháp phối hợp ruxolitinib đã làm giảm cả hai chỉ số này, đồng thời thúc đẩy các tế bào T hoạt động.

Teijaro giải thích: “Chúng tôi hiện đang sử dụng các tế bào dòng tủy làm trợ lý cho liệu pháp miễn dịch, vì có vẻ như để các tế bào T tăng số lượng và chức năng, ruxolitinib cần phải điều chỉnh các tế bào dòng tủy”.

Tuy nhiên, những phát hiện này thật bất ngờ. Đầu tiên, nghiên cứu trước đây cho thấy ruxolitinib không có tác dụng điều trị ung thư.

Zak tiếp tục: "Ruxolitinib thực sự là một loại thuốc ức chế miễn dịch đã được phê duyệt lâm sàng cho bệnh ghép chống lại vật chủ mãn tính, vì vậy việc chúng tôi thấy tác dụng tăng cường miễn dịch ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc này bằng liệu pháp kết hợp chắc chắn là đáng ngạc nhiên". "Điều này cho thấy rằng một số loại thuốc thực sự có thể có tác dụng tăng cường miễn dịch, ngay cả khi chỉ định chính của chúng là làm giảm bệnh lý bệnh viêm nhiễm."

Dựa trên thành công của họ, các nhà nghiên cứu có kế hoạch kiểm tra xem liệu các chất ức chế JAK khác có hiệu quả hơn ruxolitinib trong điều trị ung thư hay không. Họ cũng đang thiết kế các thử nghiệm lâm sàng để kiểm tra hiệu quả của ruxolitinib kết hợp với thuốc ức chế điểm kiểm soát ở các dạng ung thư khác, bao gồm cả những dạng có khối u rắn.

Teijaro nói: “Rất hiếm khi có bằng chứng hỗ trợ với dữ liệu tiền lâm sàng và thử nghiệm lâm sàng trong một bài báo”. “Tôi đã làm việc này hàng chục năm và chưa bao giờ chuyện đó xảy ra trong sự nghiệp của mình”. Ông tiếp tục, "kết quả của chúng tôi đặc biệt thú vị vì chúng tôi đã thấy bệnh nhân được hưởng lợi từ sự kết hợp và chúng tôi tin rằng điều này có thể được áp dụng cho một số bệnh ung thư kháng liệu pháp miễn dịch."

Nguồn Viện nghiên cứu Scripps