Cơ bắp phát triển trong phòng thí nghiệm tiết lộ bí ẩn về các bệnh cơ hiếm gặp

Các kỹ sư y sinh tại Đại học Duke đã phát triển một kỹ thuật mới để hiểu rõ hơn và thử nghiệm các phương pháp điều trị cho một nhóm rối loạn cơ cực kỳ hiếm gặp được gọi là chứng rối loạn chức năng cơ hoặc chứng loạn dưỡng cơ bắp chân tay 2B (LGMD2B). Phương pháp này phát triển mô cơ 3D phức tạp, có chức năng từ tế bào gốc trong phòng thí nghiệm, tạo ra một nền tảng tái tạo các triệu chứng và phản ứng điều trị của bệnh nhân.

Trong nghiên cứu đầu tiên, các nhà nghiên cứu đã tiết lộ một số cơ chế sinh học làm mất khả năng vận động đặc trưng do LGMD2B gây ra. Họ cũng chứng minh rằng sự kết hợp của các phương pháp điều trị hiện có có thể làm giảm bớt một số triệu chứng tồi tệ nhất của bệnh.

Kết quả xuất hiện trực tuyến ngày 18 tháng 6 trên tạp chí Advanced Science .

LGMD2B chỉ ảnh hưởng đến khoảng tám người trên một triệu người trên toàn thế giới. Không giống như bệnh loạn dưỡng cơ Duchenne được biết đến nhiều hơn và phổ biến hơn, căn bệnh này ảnh hưởng đến cả nam giới và phụ nữ, xuất hiện muộn hơn - ở độ tuổi thanh thiếu niên hoặc đầu những năm 20 tuổi - và hiếm khi gây tử vong. Tuy nhiên, bệnh nhân LGMD2B bị yếu nghiêm trọng ở chân và vai, thường phải sử dụng xe lăn trong suốt quãng đời còn lại.

Do rối loạn di truyền, LGMD2B ngăn cơ thể tạo ra một dạng protein đầy đủ chức năng gọi là dysferlin. Hiện tại không có phương pháp điều trị hoặc chữa bệnh nào được phê duyệt. Một phần lý do cho việc thiếu các lựa chọn này là do có nhiều chức năng của dysferlin, bao gồm bịt ​​kín các lỗ trên màng cơ, điều chỉnh cân bằng canxi cần thiết cho sự co cơ và kiểm soát quá trình trao đổi chất của tế bào. Và không rõ vì lý do gì, các cơ bị ảnh hưởng ban đầu tích tụ mỡ trong các sợi cơ trước khi thoái hóa và cuối cùng được thay thế bằng các tế bào mỡ.

Nenad Bursac, giáo sư kỹ thuật y sinh tại Duke cho biết: “Hiện tượng này rất hiếm xảy ra ngay cả đối với chứng loạn dưỡng cơ”. “Đó là một câu hỏi nhức nhối trong cộng đồng về lý do tại sao điều đó lại xảy ra.”

Một trong những thách thức mà các nhà nghiên cứu đang cố gắng giải quyết những vấn đề này phải đối mặt là mô hình chuột được sử dụng để ước tính LGMD2B cho thấy các triệu chứng rất nhẹ so với bệnh nhân. Những con chuột mắc bệnh vẫn có thể đi lại và bệnh chỉ xuất hiện cho đến gần một năm trong vòng đời dài hai năm của chúng, khiến các nghiên cứu về căn bệnh này trở nên cực kỳ chậm chạp. Dysferlin được biểu hiện ở các loại tế bào khác và nồng độ nhiên liệu trao đổi chất trong máu như cholesterol cũng bị thay đổi ở chuột và bệnh nhân. Cùng với nhau, điều này làm phức tạp thêm nghiên cứu LGMD2B bằng cách gây khó khăn cho việc đánh giá loại tế bào nào gây ra bệnh và liệu những thay đổi về trao đổi chất có phải là do mất đi chất dysferlin hoặc do ảnh hưởng toàn cơ thể hay không.

Để vượt qua những thách thức này, Bursac và nhà khoa học nghiên cứu Alastair Khodabukus của ông đã chuyển sang sử dụng nền tảng cơ bắp được thiết kế mà họ đã phát triển trong gần một thập kỷ. Phòng thí nghiệm Bursac là phòng thí nghiệm đầu tiên phát triển cơ xương có chức năng co bóp của con người trong đĩa Petri và đã cải tiến các quy trình của mình kể từ đó để cho phép nghiên cứu về sức mạnh cơ, sự trao đổi chất và khả năng phục hồi. Hệ thống này cho phép họ chỉ tập trung nghiên cứu vào tác động của dysferlin lên cơ xương mà không gây ra biến chứng của các loại tế bào khác hoặc thay đổi cấu hình chuyển hóa máu.

Trong nghiên cứu, các nhà nghiên cứu đã bắt đầu với các tế bào gốc đa năng cảm ứng (IPSC) có nguồn gốc từ những bệnh nhân mắc bệnh LGMD do The Jain Foundation, một tổ chức từ thiện tập trung vào việc tìm ra phương pháp chữa trị LGMD2B cung cấp. Bằng cách sử dụng các kỹ thuật phát triển cơ bắp, phòng thí nghiệm đã biến những tế bào gốc này thành sợi cơ và cho chúng thực hiện một loạt các thử nghiệm trong suốt sáu tuần.

Giống như cơ bắp được tìm thấy ở chính bệnh nhân, các phiên bản được tạo ra trong phòng thí nghiệm cho thấy rất nhiều vấn đề.

Bursac cho biết: “Nhìn chung, mô hình của chúng tôi lặp lại rất nhiều biểu hiện lâm sàng của bệnh và quan sát được thực hiện trên bệnh nhân thực, nhưng tất cả đều được thực hiện trên đĩa Petri”. "Chúng tôi đã có thể đạt được những hiểu biết mới về các khía cạnh cụ thể về cơ của căn bệnh này."

Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng sự mất đi sức mạnh cơ bắp không phải là kết quả của sự thiếu hụt về cấu trúc hoặc kích thước cơ mà là do cơ thể xử lý canxi. Sự co cơ được gây ra về mặt vật lý bởi lượng canxi dự trữ trong tế bào cơ được giải phóng và liên kết với protein cơ. Các thử nghiệm cho thấy các tế bào cơ bị bệnh đã rò rỉ lượng canxi dự trữ, dẫn đến lượng canxi được giải phóng ít hơn và các cơn co thắt yếu hơn.

Các nhà nghiên cứu cũng chỉ ra rằng việc thiếu chất dysferlin khiến các tế bào cơ không thể sửa chữa được và việc không thể đốt cháy axit béo để sản xuất năng lượng ít nhất một phần là nguyên nhân gây ra sự tích tụ chất béo trong các sợi cơ mà từ lâu đã khiến giới y học bối rối. cộng đồng.

Khodabukus nói: “Chúng tôi đã tái tạo điều gì đó đã thấy ở bệnh nhân và cho thấy rằng đó không phải do các yếu tố môi trường trong cơ thể mà là do các vấn đề bên trong cơ”.

Sau đó, các nhà nghiên cứu đã thử nghiệm tác dụng của hai loại thuốc có khả năng điều trị căn bệnh đã được xác định thông qua mô hình chuột nhưng chưa được thử nghiệm trên người. Một loại gọi là dantrolene được cho là có tác dụng ngăn chặn canxi rò rỉ từ kho dự trữ của tế bào cơ. Loại thứ hai, được gọi là vamorolone, gần đây đã được phê duyệt để sử dụng cho bệnh nhân mắc chứng loạn dưỡng cơ Duchenne, mặc dù các nhà nghiên cứu chưa hiểu đầy đủ về cách thức hoạt động của nó.

Cùng với nhau, các loại thuốc này ngăn chặn sự rò rỉ canxi và giúp màng tế bào tự sửa chữa, phục hồi phần lớn sức mạnh của cơ bắp. Và mặc dù chúng cũng giúp giảm lượng chất béo tích tụ trong cơ bắp nhưng chúng không ngăn chặn được hoàn toàn cũng như không giúp cơ bắp đốt cháy chất béo làm nhiên liệu một cách hiệu quả.

Trong tương lai, nhóm đang lên kế hoạch bổ sung các tế bào miễn dịch và mỡ vào các thí nghiệm của họ để đạt được độ phức tạp cao hơn. Họ cũng đang tìm cách hiểu rõ hơn về sự gián đoạn trong quá trình trao đổi chất của tế bào và tìm ra các loại thuốc mới có thể phục hồi hoàn toàn mọi sức mạnh, khả năng sửa chữa và sự thiếu hụt về trao đổi chất.

Khodabukus cho biết: “Hiện tại, chúng tôi có một hệ thống cơ bản chỉ dành cho cơ, thật tuyệt vời khi thấy được tác động của bệnh trong chính cơ đó, nhưng điều quan trọng hơn là sự tương tác xuyên âm giữa các tế bào miễn dịch, tế bào mỡ và tế bào cơ”. "Bằng cách xây dựng hệ thống của chúng tôi nhiều hơn, chúng tôi hy vọng có thể tìm ra đầy đủ nguyên nhân gây ra tình trạng mất cơ và thay thế nó bằng mỡ ở những bệnh nhân này."

Nguồn : Đại học Duke