Theo dõi nguyên nhân di truyền của bệnh lupus để cá nhân hóa việc điều trị

Lupus là một bệnh tự miễn kéo dài suốt đời, thường gây đau đớn và đôi khi gây tử vong. Ngày nay có rất ít phương pháp điều trị ngoài việc sử dụng steroid mạnh để đánh bại hệ thống miễn dịch của bệnh nhân - một liệu pháp có những rủi ro nghiêm trọng.

Tin tốt là các phương pháp điều trị mới và đầy hứa hẹn đang được thử nghiệm lâm sàng. Nhưng thuật ngữ lupus phủ nhận thực tế là căn bệnh này có nhiều nguyên nhân khác nhau, điều đó có nghĩa là các phương pháp điều trị sẽ phải được cá nhân hóa cao độ để đảm bảo rằng mỗi bệnh nhân được cung cấp loại thuốc nhắm vào đột biến gen cụ thể gây ra bệnh lupus của họ.

Các nhà nghiên cứu hiện mới bắt đầu liên kết các đột biến di truyền cụ thể với các tập hợp con của bệnh nhân lupus, cho phép các bác sĩ nhắm mục tiêu điều trị đến những người sẽ được hưởng lợi nhiều nhất. Trong tiến bộ mới nhất, các nhà nghiên cứu tại Đại học California, Berkeley, đã báo cáo trong một bài báo mới về việc phát hiện ra hai nhóm bệnh nhân có đột biến gen gần giống với đột biến mà các nhà nghiên cứu trước đó đã xác định ở chuột và các dòng tế bào có liên quan đến bệnh tự miễn dịch. bệnh.

Hai liên kết di truyền này nằm trong số hàng chục đột biến mà nhóm UC Berkeley gần đây đã phát hiện và liên kết với bệnh lupus, tất cả nằm trong một gen quy định nghi phạm chính trong một tập hợp con bệnh nhân lupus - các protein được gọi là thụ thể giống thu phí (TLR), cho phép tế bào miễn dịch nhận biết DNA và RNA ngoại lai.

Theo trưởng nhóm nghiên cứu Gregory Barton, giáo sư sinh học phân tử và tế bào của UC Berkeley, việc xác định những đột biến này có thể giúp các bác sĩ đưa ra phương pháp điều trị cá nhân hóa cho những bệnh nhân có TLR quá nhạy cảm và đặc biệt là các thụ thể TLR7 quá nhạy cảm.

Barton, người cũng là nhà điều tra tại Viện Y tế Howard Hughes, cho biết: “Về cơ bản chúng tôi đã có bản đồ. "Không phải tất cả những người mắc bệnh lupus đều có đột biến gen gây ra sự hoạt động quá mức của TLR và TLR7. Nhưng có những loại thuốc xuất hiện trực tuyến có tác dụng ức chế TLR7 rất đặc biệt. Khi chúng tôi giải trình tự ngày càng nhiều người, việc xác định những bệnh nhân đó sẽ trở nên dễ dàng hơn." và cho họ dùng những loại thuốc đó tốt hơn rất nhiều so với phương pháp điều trị bệnh lupus hiện tại rất tàn bạo."

Victoria Rael, sinh viên tốt nghiệp UC Berkeley, cùng với sinh viên tốt nghiệp Julian Yano, là đồng tác giả đầu tiên của bài báo cho biết: “Điều này thật thú vị vì thuốc sẽ được cung cấp qua đường uống và hiện đang được thử nghiệm lâm sàng”.

Kết quả sàng lọc di truyền và chi tiết về đột biến của bệnh nhân đã được công bố hôm nay (23/5) trên Tạp chí Y học Thực nghiệm .

Các bệnh tự miễn dịch, bao gồm từ viêm khớp dạng thấp và bệnh Crohn đến xơ cứng bì và nhiều tình trạng tuyến giáp, xuất phát từ các cuộc tấn công của hệ thống miễn dịch vào các tế bào của cơ thể nhằm phá hủy các mô khỏe mạnh bình thường.

Nhiều nghiên cứu đã liên kết ít nhất hai loại bệnh tự miễn, lupus và bệnh vẩy nến, với TLR, một phần của hệ thống miễn dịch bẩm sinh có chức năng phát hiện ban đầu những kẻ xâm lược bên ngoài, chẳng hạn như virus và vi khuẩn, và kích thích đợt tấn công đầu tiên. Thông thường, TLR được điều chỉnh tinh vi để chỉ phản ứng với DNA và RNA ngoại lai, nhưng nếu điều chỉnh đó bị tắt, chúng có thể phản ứng với axit nucleic của chính cơ thể và các protein liên kết với axit nucleic, trông giống như của mầm bệnh.

Điều làm cho phản ứng tự miễn dịch này trở nên nguy hiểm đến vậy là TLR cũng kích hoạt tuyến phòng thủ thứ hai của cơ thể, phản ứng miễn dịch thích nghi mạnh mẽ hơn, huy động các tế bào T và B, đại thực bào và các tế bào khác. Những tế bào này sau đó tiến hành một cuộc tấn công kéo dài phá hủy các mô khỏe mạnh của cơ thể và gây viêm mãn tính.

Ví dụ, dạng phổ biến nhất, bệnh lupus ban đỏ hệ thống (SLE), ban đầu được đặc trưng bởi phát ban trên da - đặc biệt là phát ban hình con bướm trên mặt - nhưng sau đó do tổn thương khớp, cơ, cơ quan và da, gây ra đau đớn và mệt mỏi. Nó thường thấy nhất ở phụ nữ, thường bắt đầu trong những năm thiếu niên. Nhìn chung, bệnh lupus phổ biến gấp hai đến ba lần ở phụ nữ thuộc nhiều nhóm dân tộc và chủng tộc thiểu số so với phụ nữ da trắng.

Barton cho biết: “Chúng tôi nghĩ cách thức hoạt động của hệ thống là nếu axit nucleic tìm thấy những thụ thể này, rất có thể chúng là từ virus”. "Nhưng ở một số người, thụ thể phản ứng nhanh hơn, do đó, mức độ axit tự nucleoic không kích thích thụ thể ở người bình thường sẽ kích hoạt thụ thể. Chúng tôi nghĩ rằng một trong những cách mà những đột biến này hoạt động là họ đang tạo ra các mức axit tự nucleoc mà thông thường sẽ không mang tính kích thích.”

Barton và các đồng nghiệp trong phòng thí nghiệm của ông đang nghiên cứu vai trò của TLR bị điều chỉnh sai trong bệnh lupus và đặc biệt là một trong những protein chính điều chỉnh chúng: UNC93B1, hay viết tắt là UNC. Vài năm trước, một nhóm nghiên cứu sinh sau tiến sĩ và nghiên cứu sinh trong phòng thí nghiệm của ông đã sàng lọc hơn 100 đột biến gen trong gen UNC trong nuôi cấy tế bào để xem đột biến nào kích thích quá mức TLR và sẽ là mục tiêu tốt để nghiên cứu thêm. Mặc dù họ đã công bố một số chi tiết trong các bài báo trước đó nhưng họ không công bố danh sách đầy đủ vì dường như có rất ít điểm - hầu như không có dữ liệu về trình tự bộ gen của bệnh nhân lupus để so sánh với các đột biến làm TLR bị kích thích quá mức.

Nhưng điều đó đã thay đổi trong những năm gần đây, nhờ chi phí giải trình tự bộ gen giảm mạnh. Đó là cách mẹ của một cô gái trẻ mắc bệnh tự miễn nặng đã tìm đến Barton. DNA của con gái cô đã được giải trình tự và cho thấy sự đột biến ở vùng UNC mà nhóm của Barton đã lưu ý trong một bài báo trước đó.

Lupus trong gia đình

Rael và sinh viên Madeleine Weiss đã sử dụng kỹ thuật sàng lọc nuôi cấy tế bào tương tự để kiểm tra đột biến mới từ cô gái trẻ và phát hiện ra rằng nó có tác dụng kích thích quá mức, tương tự như tác động của các đột biến khác ở khu vực đó của gen UNC. Điều đáng ngạc nhiên là bệnh nhân chỉ bị đột biến gen ở một trong hai alen UNC, nghĩa là cô ấy có một gen UNC bình thường, nhưng cô ấy vẫn phải chịu các triệu chứng tự miễn dịch nghiêm trọng.

Barton và nhóm của ông cũng kết nối với một gia đình có 5 người mắc bệnh lupus. Tất cả đều có đột biến trên một alen UNC ở một khu vực khác của protein UNC mà nhóm của Barton đã xác định trước đó. Đột biến đó, khi được sàng lọc trong các dòng tế bào, cũng tạo ra TLR hoạt động quá mức.

Rael nói: “Chúng tôi nghi ngờ rằng chỉ một bản sao của gen có thể đủ để gây ra bệnh tật”. “Mãi cho đến khi chúng tôi đưa các đột biến của bệnh nhân vào các dòng tế bào và thấy rằng chúng dẫn đến phản ứng siêu phản ứng TLR rất thuyết phục thì chúng tôi mới nhận ra rằng chúng có khả năng đủ để gây bệnh.”

Sau đó, Rael và Yano lặp lại công việc sàng lọc được thực hiện trước đó trong phòng thí nghiệm và xác nhận rằng 32 đột biến riêng biệt trong gen UNC - khoảng 1/3 số đột biến được thử nghiệm - đã làm tăng độ nhạy cảm của TLR7 với axit nucleic ít nhất gấp đôi. Khoảng năm đột biến khác làm tăng độ nhạy TLR7 nhưng ở mức độ thấp hơn. Trước những cuộc sàng lọc này, chỉ có hai đột biến ở protein UNC có liên quan đến việc tăng độ nhạy cảm của TLR7 ở chuột, mặc dù ba đột biến bổ sung ở người đã được báo cáo trong vòng hai tháng qua.

Barton hy vọng rằng bằng cách công bố danh sách đầy đủ các đột biến quá mẫn TLR, các bác sĩ có thể xác định những bệnh nhân lupus khác có thể hưởng lợi từ các loại thuốc chống TLR hiện đang được thử nghiệm lâm sàng. Một loại thuốc, M5049 hoặc Enpatoran, dường như hoạt động bằng cách bám vào hai thụ thể của con người là TLR7 và TLR8 và ngăn chúng liên kết với axit nucleic.

Rael, Yano và các thành viên khác trong phòng thí nghiệm của Barton đang nghiên cứu sâu hơn xem những đột biến UNC độc đáo này ảnh hưởng như thế nào đến cách bệnh nhân biểu hiện bệnh. Họ đã tái tạo đột biến của những bệnh nhân này ở chuột để có thể mô hình hóa bệnh lupus ở người.

"Với các mô hình chuột, bạn có thể bắt đầu suy nghĩ về việc làm thế nào, mặc dù các đột biến ở cùng một loại protein, nhưng các cơ chế điều chỉnh TLR khác nhau bị phá vỡ, kết quả là các tế bào miễn dịch nào được kích hoạt và điều này có thể dẫn đến sự khác biệt trong các triệu chứng như thế nào." bệnh nhân phải chịu đựng", Rael nói.

Phòng thí nghiệm cũng đang cố gắng tìm hiểu cách UNC điều chỉnh TLR, có thể bằng cách điều chỉnh số lượng và sự sắp xếp của TLR trên các tế bào miễn dịch. Nhiều TLR hơn có thể khiến một người nhạy cảm hơn với số lượng nhỏ axit tự nucleoc lưu hành trong cơ thể.

Barton cho biết: “UNC93B1 rất quan trọng trong việc đưa các thụ thể đến nơi chúng có thể hoạt động, nhưng điều quan trọng là điều chỉnh chúng khi chúng đến đó”. "Protein là một cách rất cổ điển để cố gắng đưa ra quyết định xem axit nucleic mà bạn vừa liên kết với TLR là từ virus hay từ một trong các tế bào của chính bạn."

Ông hy vọng các bác sĩ sẽ thêm gen này vào danh sách các gen liên quan đến bệnh lupus, “vì vậy nếu họ thấy một đột biến như thế này, thậm chí là đột biến dị hợp tử, họ sẽ điều tra thêm”.

Nguồn Đại học California - Berkeley .