Tăng cường phản ứng của bệnh nhân với liệu pháp miễn dịch ung thư

Liệu pháp miễn dịch đã cách mạng hóa cách chúng ta điều trị ung thư trong những năm gần đây. Thay vì nhắm vào khối u, liệu pháp miễn dịch hoạt động bằng cách chỉ đạo hệ thống miễn dịch của bệnh nhân tấn công khối u hiệu quả hơn. Điều này đặc biệt có tác động trong việc cải thiện kết quả đối với một số bệnh ung thư khó điều trị. Tuy nhiên, chưa đến một nửa số bệnh nhân ung thư đáp ứng với các liệu pháp miễn dịch hiện tại, tạo ra nhu cầu cấp thiết trong việc xác định các dấu hiệu sinh học có thể dự đoán bệnh nhân nào có khả năng hưởng lợi nhất.

Gần đây, các nhà khoa học nhận thấy rằng những bệnh nhân có khối u có đột biến gen có tên ARID1A có nhiều khả năng phản ứng tích cực hơn với việc phong tỏa điểm kiểm soát miễn dịch, một loại liệu pháp miễn dịch hoạt động bằng cách giữ cho các tế bào miễn dịch chống ung thư gọi là tế bào T được "bật" khi chúng hoạt động. nếu không sẽ bị "tắt". Vì đột biến gen ARID1A này xuất hiện ở nhiều bệnh ung thư - bao gồm ung thư nội mạc tử cung, buồng trứng, ruột kết, dạ dày, gan và tuyến tụy - các nhà nghiên cứu tại Viện Salk đã tự hỏi nó góp phần như thế nào vào độ nhạy điều trị và cách các bác sĩ lâm sàng có thể sử dụng thông tin này để tùy chỉnh. điều trị ung thư cho từng bệnh nhân.

Nghiên cứu mới, được công bố trên tạp chí Cell vào ngày 15 tháng 5 năm 2024, tiết lộ rằng đột biến ARID1A khiến các khối u nhạy cảm với liệu pháp miễn dịch bằng cách mời các tế bào miễn dịch chống ung thư vào khối u thông qua phản ứng miễn dịch giống như thuốc kháng vi-rút. Các nhà nghiên cứu cho rằng đột biến này và phản ứng miễn dịch chống vi-rút có thể được sử dụng như một dấu ấn sinh học để lựa chọn bệnh nhân tốt hơn cho các liệu pháp miễn dịch cụ thể, như phong tỏa điểm kiểm soát miễn dịch. Các phát hiện này cũng khuyến khích sự phát triển các loại thuốc nhắm vào ARID1A và các protein liên quan như một cách làm nhạy cảm các khối u khác với liệu pháp miễn dịch.

Phó giáo sư Diana Hargreaves, tác giả chính của nghiên cứu cho biết: “Điều này thực sự có thể tạo ra sự khác biệt về kết quả điều trị ung thư của bệnh nhân”. " Những bệnh nhân ung thư đột biến ARID1A này đã có phản ứng miễn dịch, vì vậy tất cả những gì chúng ta cần làm là điều chỉnh lại phản ứng đó bằng cách sử dụng biện pháp phong tỏa điểm kiểm tra miễn dịch để giúp họ tiêu diệt khối u từ bên trong."

Mặc dù có thông tin cho rằng những người có đột biến ARID1A phản ứng tốt với việc phong tỏa điểm kiểm tra miễn dịch, nhưng mối quan hệ chính xác giữa hai điều này vẫn chưa rõ ràng. Để làm sáng tỏ cơ chế đằng sau điều này, các nhà khoa học của Salk đã chuyển sang mô hình chuột mắc khối u ác tính và ung thư ruột kết với ARID1A đột biến hoặc ARID1A chức năng.

Nhóm nghiên cứu đã quan sát thấy phản ứng miễn dịch mạnh mẽ ở tất cả các mô hình động vật có khối u ARID1A đột biến , ngoại trừ những mô hình có khối u ARID1A chức năng , ủng hộ ý kiến ​​​​cho rằng đột biến ARID1A thực sự đã thúc đẩy phản ứng. Nhưng điều này diễn ra như thế nào ở cấp độ phân tử?

Matthew Maxwell, tác giả đầu tiên của nghiên cứu và là nghiên cứu sinh tại phòng thí nghiệm của Hargreaves, cho biết: “Chúng tôi phát hiện ra rằng ARID1A đóng vai trò quan trọng trong việc giữ cho DNA được sắp xếp hợp lý”. "Nếu không có ARID1A chức năng, DNA lỏng lẻo có thể bị cắt bỏ và thoát vào bào tương, kích hoạt phản ứng miễn dịch kháng vi-rút mong muốn một cách ngẫu nhiên và có thể được tăng cường hơn nữa bằng cách phong tỏa điểm kiểm tra miễn dịch."

Gen ARID1A mã hóa một loại protein giúp điều chỉnh hình dạng DNA của chúng ta và duy trì sự ổn định của bộ gen. Khi ARID1A bị đột biến, một chuỗi sự kiện cực nhỏ tương tự như cỗ máy Rube Goldberg sẽ được kích hoạt trong tế bào ung thư. Đầu tiên, việc thiếu ARID1A chức năng dẫn đến việc DNA thoát ra ngoài bào tương. Tiếp theo, DNA tế bào chất kích hoạt hệ thống báo động chống vi-rút - con đường cGAS-STING - vì các tế bào của chúng ta được điều chỉnh để gắn cờ bất kỳ DNA nào trong bào tương là ngoại lai để bảo vệ chúng ta khỏi bị nhiễm vi-rút. Cuối cùng, con đường cGAS-STING yêu cầu hệ thống miễn dịch tuyển dụng các tế bào T vào khối u và kích hoạt chúng thành các tế bào T chuyên biệt tiêu diệt ung thư.

Với mỗi bước đều dựa vào bước cuối cùng, chuỗi sự kiện này -- đột biến ARID1A , thoát DNA, báo động cGAS-STING, tuyển dụng tế bào T -- dẫn đến nhiều tế bào T chống ung thư hơn trong khối u. Sau đó, việc phong tỏa điểm kiểm soát miễn dịch có thể được sử dụng để đảm bảo các tế bào T này luôn “bật”, tăng cường chúng để đánh bại ung thư.

Hargreaves cho biết: “Phát hiện của chúng tôi cung cấp một cơ chế phân tử mới mà đột biến ARID1A có thể thúc đẩy phản ứng miễn dịch chống khối u”. "Điều thú vị nhất về những kết quả này là tiềm năng dịch mã của chúng. Chúng tôi không chỉ có thể sử dụng đột biến ARID1A để giúp chọn lọc bệnh nhân phong tỏa điểm kiểm soát miễn dịch mà giờ đây chúng tôi còn thấy cơ chế mà các loại thuốc ức chế ARID1A hoặc phức hợp protein của nó có thể được sử dụng để tiếp tục tăng cường liệu pháp miễn dịch ở những bệnh nhân khác."

Bằng cách phác thảo cơ chế phong tỏa điểm kiểm soát miễn dịch có hiệu quả hơn đối với bệnh ung thư đột biến ARID1A , các nhà nghiên cứu đã đưa ra lý do để các bác sĩ lâm sàng ưu tiên liệu pháp miễn dịch cho bệnh nhân mắc ARID1A đột biến . Những phát hiện này là một bước quan trọng trong việc cá nhân hóa phương pháp điều trị ung thư và truyền cảm hứng cho các liệu pháp mới nhắm mục tiêu và ức chế ARID1A cũng như phức hợp protein của nó.

Trong tương lai, nhóm Salk hy vọng những phát hiện của họ có thể cải thiện kết quả của bệnh nhân đối với nhiều loại ung thư liên quan đến đột biến ARID1A và chuẩn bị khám phá bản dịch lâm sàng này cùng với các cộng tác viên tại UC San Diego.

Nguồn  Viện Salk