Tiếp cận mới trong cuộc chiến chống ung thư tuyến tiền liệt kháng thuốc

Nghiên cứu mới của  University of Eastern Finland đã làm sáng tỏ tầm quan trọng của thụ thể glucocorticoid trong bệnh ung thư tuyến tiền liệt kháng thuốc, cho thấy sự phát triển của tình trạng kháng thuốc có thể được ngăn chặn bằng cách hạn chế hoạt động của các protein điều hòa lõi.

Glucocorticoids điều chỉnh các quá trình sinh học quan trọng bằng cách tác động đến mã hóa gen thông qua yếu tố phiên mã gắn DNA, cụ thể là thụ thể glucocorticoid. Hoạt động của thụ thể glucocorticoid được sử dụng rộng rãi trong y học vì glucocorticoid có tác dụng chống viêm mạnh. Vì lý do này, glucocorticoid tổng hợp là một trong những loại thuốc được kê đơn nhiều nhất trên thế giới. Chúng được sử dụng để điều trị các bệnh viêm nhiễm, chẳng hạn như viêm khớp dạng thấp và là liệu pháp bổ trợ cho bệnh nhân ung thư để giảm bớt tác dụng phụ của liệu pháp điều trị ung thư. Trong ung thư máu, glucocorticoid là loại thuốc quan trọng có tác dụng hạn chế sự phát triển của tế bào ung thư.

Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng thụ thể glucocorticoid cũng có tác dụng gây ung thư hoặc thúc đẩy ung thư ở các bệnh ung thư như ung thư vú và ung thư tuyến tiền liệt. Trong ung thư tuyến tiền liệt, thụ thể glucocorticoid có thể thay thế hoạt động của thụ thể androgen, yếu tố gây ung thư chính trong bệnh ung thư này, khi hoạt động của nó bị ức chế bởi điều trị bằng thuốc. Vì vậy, glucocorticoid giúp ung thư tuyến tiền liệt phát triển khả năng kháng thuốc.

Docent Ville Paakinaho của Đại học Đông Phần Lan lưu ý: “Do khả năng kháng thuốc và tác dụng thúc đẩy ung thư này, điều quan trọng là phải nghiên cứu cách hoạt động của thụ thể glucocorticoid ở cấp độ tế bào và phân tử trong bệnh ung thư”.

Phòng thí nghiệm Paakinaho đã công bố hai nghiên cứu giải trình tự sâu trên toàn bộ bộ gen gần đây về chủ đề này. Bài báo đầu tiên được công bố trên tạp chí Nghiên cứu Axit Nucleic đã khám phá cách thụ thể glucocorticoid thay thế thụ thể androgen ở cấp độ phân tử.

Nhà nghiên cứu tiến sĩ Laura Helminen của Đại học Đông Phần Lan cho biết: “Nghiên cứu này cho thấy thụ thể glucocorticoid chỉ có thể sử dụng các vùng điều hòa đã hoạt động trong tế bào ung thư tuyến tiền liệt”.

Nói cách khác, tình trạng kháng thuốc qua trung gian thụ thể glucocorticoid xuất hiện thông qua các vùng điều hòa này và bằng cách ảnh hưởng đến hoạt động của các khu vực này, có thể ngăn ngừa được tác hại của glucocorticoid trong ung thư tuyến tiền liệt. Các phân tích tin sinh học đã chỉ ra yếu tố phiên mã tiên phong FOXA1 là một mục tiêu khả thi. FOXA1 được biết là có đặc tính thúc đẩy ung thư, đó là lý do tại sao các nhà nghiên cứu cho rằng việc ức chế hoạt động của nó sẽ hạn chế sự phát triển của ung thư tuyến tiền liệt kháng thuốc qua trung gian thụ thể glucocorticoid. Tuy nhiên, đáng ngạc nhiên là hiệu quả lại hoàn toàn ngược lại: ức chế hoạt động của FOXA1 càng làm tăng thêm hoạt động của thụ thể glucocorticoid - và phát triển tình trạng kháng thuốc.

Điều này là do FOXA1 được phát hiện có liên quan đến việc làm im lặng gen thụ thể glucocorticoid và đây là nguyên nhân làm tăng hoạt động của nó khi FOXA1 bị ức chế.

Paakinaho nói: “Nghiên cứu thường tiết lộ những điều bất ngờ và đó là một phần sức hấp dẫn của nó”.

Tuy nhiên, hoạt động của thụ thể glucocorticoid ở các vùng điều hòa có thể bị ảnh hưởng ở bệnh ung thư tuyến tiền liệt kháng thuốc thông qua một con đường thay thế. Các protein điều hòa lõi được xác định là mục tiêu thay thế mà qua đó thụ thể glucocorticoid ảnh hưởng đến việc điều hòa biểu hiện gen. Những protein này bao gồm EP300 và CREBBP. Một số công ty dược phẩm đang phát triển các chất ức chế phân tử nhỏ nhắm vào các protein này và một số đã được nghiên cứu ở bệnh nhân.

Trong một nghiên cứu khác của Phòng thí nghiệm Paakinaho, các nhà nghiên cứu đã khám phá các cách để ức chế tác dụng qua trung gian thụ thể glucocorticoid bằng cách ức chế các protein điều hòa lõi. Những phát hiện này đã được báo cáo trong Khoa học đời sống tế bào và phân tử.

Nhà nghiên cứu dự án Jasmin Huttunen của Đại học Đông Phần Lan cho biết: “Việc làm im lặng các protein EP300 và CREBBP bằng chất ức chế phân tử nhỏ đã ngăn chặn rõ ràng hoạt động của thụ thể glucocorticoid trong tế bào ung thư tuyến tiền liệt”.

Điều này cho phép ức chế sự phát triển của các tế bào ung thư tuyến tiền liệt kháng thuốc. Hơn nữa, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng việc làm im lặng EP300 và CREBBP cũng ức chế hiệu quả hoạt động của thụ thể androgen, đặc biệt là ở các tế bào ung thư tuyến tiền liệt có sự khuếch đại gen thụ thể androgen. Sự khuếch đại này được tìm thấy ở một nửa số bệnh nhân mắc bệnh ung thư tuyến tiền liệt tiến triển.

Điều đáng ngạc nhiên là chất ức chế EP300 và CREBBP cũng ức chế hoạt động của FOXA1, trong khi vẫn duy trì khả năng làm im lặng sự biểu hiện của gen thụ thể glucocorticoid. Bằng cách sử dụng chất ức chế EP300 và CREBBP, có thể ngăn chặn hoạt động của FOXA1 mà không làm phát triển tình trạng kháng thuốc qua trung gian thụ thể glucocorticoid. Cuối cùng, việc ức chế hoạt động của cả thụ thể androgen và glucocorticoid được phát hiện chủ yếu là do hạn chế hoạt động của FOXA1. Nghiên cứu cho thấy rằng phương pháp điều trị nhắm vào các protein điều hòa lõi cũng có thể có hiệu quả đối với bệnh ung thư tuyến tiền liệt không được điều trị.

Nguồn   University of Eastern Finland