Nghiên cứu Y - Dược Thứ sáu, ngày 5/4/2024

Mô phỏng tiết lộ cơ chế đằng sau sự tích tụ protein trong bệnh Parkinson

Một mô phỏng tính toán cho thấy những hiểu biết sâu sắc ở cấp độ phân tử về sự tổng hợp alpha-synuclein, một loại protein bị rối loạn trong bệnh Parkinson.
Ảnh minh họa
Ảnh minh họa
Các nhà nghiên cứu đã sử dụng các mô hình tính toán để hiểu điều gì thúc đẩy sự tích tụ protein alpha-synuclein, thủ phạm chính gây ra sự phát triển của bệnh Parkinson.

Nghiên cứu, được công bố hôm nay dưới dạng Bản in đã được đánh giá trên eLife , được các biên tập viên mô tả là cung cấp những hiểu biết sinh lý quan trọng về cơ chế phân tử làm cơ sở cho sự liên kết của chuỗi alpha-synuclein, điều cần thiết để hiểu sự phát triển của bệnh Parkinson. Phân tích dữ liệu rất chắc chắn và phương pháp này có thể giúp điều tra các quá trình phân tử khác liên quan đến các protein bị rối loạn nội tại (IDP).

IDP đóng vai trò quan trọng trong cơ thể con người. Những protein này thiếu cấu trúc 3D được xác định rõ ràng, cho phép chúng hoạt động một cách linh hoạt – đảm nhận các vai trò khác nhau nếu cần. Tuy nhiên, điều này cũng khiến chúng dễ bị tập hợp không thể đảo ngược, đặc biệt nếu bị đột biến. Những tập hợp này được biết là có liên quan đến nhiều bệnh khác nhau, chẳng hạn như bệnh thoái hóa thần kinh, ung thư, tiểu đường và bệnh tim. Ví dụ, bệnh Alzheimer được đặc trưng bởi sự tổng hợp protein amyloid-beta, trong khi bệnh Parkinson có liên quan đến sự tích tụ alpha-synuclein.

Tác giả chính Abdul Wasim, nghiên cứu sinh tiến sĩ tại Viện Tata, cho biết: “Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy mối liên hệ giữa các protein bị rối loạn nội tại và sự phân tách pha lỏng-lỏng, hay LLPS, hiện tượng bạn thấy nếu trộn dầu và nước”. Nghiên cứu Cơ bản, Hyderabad, Ấn Độ. "Điều này rất đáng quan tâm vì bản thân LLPS được biết là tạo thành các khoang dưới tế bào có thể dẫn đến các bệnh nan y."

Người ta biết rằng alpha-synuclein có thể trải qua LLPS và sự kết tụ của alpha-synuclein bị ảnh hưởng bởi sự tập trung của các phân tử gần đó và độ pH xung quanh. Nhưng việc mô tả đặc điểm tương tác và động lực chính xác của các protein tổng hợp rất nhỏ này là một thách thức.


Tác giả cấp cao Jagannath Mondal, Phó Giáo sư tại Tata giải thích: “Những nỗ lực trước đây đã mô phỏng các IDP riêng lẻ, nhưng những mô phỏng này có thể cực kỳ tốn thời gian và tốn nhiều tài nguyên, khiến cho việc nghiên cứu về sự tổng hợp protein trở nên không thực tế ngay cả với phần mềm và phần cứng tiên tiến”. Viện nghiên cứu cơ bản. "Chúng tôi đã sử dụng mô phỏng động lực phân tử ở mức độ thô, mặc dù cung cấp độ phân giải thấp hơn cho phép chúng tôi nghiên cứu sự tổng hợp của nhiều IDP trong một hỗn hợp."

Sử dụng mô hình này, các tác giả đã mô phỏng sự tương tác tập thể của nhiều chuỗi alpha-synuclein trong các giọt ở các điều kiện khác nhau. Đầu tiên, bằng cách nghiên cứu các chuỗi protein chỉ trộn với nước, họ phát hiện ra rằng khoảng 60% chuỗi protein vẫn tự do và không có xu hướng tổng hợp mạnh mẽ và tự phát với nhau.

Tiếp theo, họ thêm vào một số phân tử 'đám đông' - những phân tử sinh học lớn khiến môi trường trở thành không gian đông đúc cho protein. Các nghiên cứu trước đây về bệnh Alzheimer đã cho thấy sự tổng hợp protein tăng lên trong môi trường đông đúc. Đúng như dự đoán, việc bổ sung các nhóm đông dẫn đến tăng cường tập hợp alpha-synuclein và số lượng protein tự do giảm xuống.

Tương tự, nhóm nghiên cứu nhận thấy rằng việc thay đổi môi trường ion bằng cách thêm muối cũng thúc đẩy sự kết tụ. Tuy nhiên, khám phá sâu hơn cho thấy hai yếu tố môi trường này – sự đông đúc và muối – gây ra sự kết tụ theo các cơ chế khác nhau. Thêm muối vào hỗn hợp làm tăng sức căng bề mặt của các giọt, nhưng việc thêm vào các phân tử đông hơn không có tác dụng căng thẳng bề mặt. Điều quan trọng cần biết là vì sức căng bề mặt càng lớn thì xu hướng tổng hợp protein càng cao. Hơn nữa, việc hợp nhất các giọt để làm giảm sức căng bề mặt thường thấy ở các giọt tách pha lỏng-lỏng (LLPS) đặc trưng của các bệnh liên quan đến protein bị rối loạn.

Một đặc điểm của LLPS là các phân tử protein trong các giọt có hình dạng mở rộng và tất cả đều tự định hướng theo một hướng nhất quán. Vì vậy, nhóm tiếp theo bắt đầu xem liệu điều này có đúng trong mô phỏng của họ hay không. Họ phát hiện ra rằng các protein ở pha đậm đặc (tập trung cao độ) của quá trình phân tách chất lỏng-lỏng thực sự có hình dạng mở rộng, bất kể sự hiện diện của phân tử đám đông hay muối - tất cả các phân tử protein đều có hướng tương tự nhau - cho thấy IDP alpha-synuclein hiển thị dấu hiệu nổi bật của hiện tượng LLPS.

Tiếp theo, nhóm nghiên cứu muốn tìm hiểu xem các protein alpha-synuclein khác nhau tương tác với nhau như thế nào để đạt được những hiệu ứng này. Bằng cách nghiên cứu vị trí và đặc điểm của các axit amin khác nhau trong protein, họ có thể tìm ra khả năng chúng tiếp xúc trong các điều kiện khác nhau. Điều này tiết lộ rằng một số axit amin nhất định trong protein có thể tồn tại để ngăn chặn sự kết tụ - và các protein tự định hướng để giảm thiểu sự tương tác giữa các gốc này.

Các biên tập viên lưu ý rằng có những hạn chế đối với nghiên cứu cần được giải quyết. Cụ thể, họ nói rằng việc so sánh điểm chuẩn của các mô phỏng với các phương pháp khác có thể được cải thiện để giúp người đọc tin tưởng hơn vào các kết luận được đưa ra.

Wasim cho biết: “Cùng với nhau, những kết quả này cho thấy rằng cả phân tử đông hơn và muối đều tăng cường sự kết tụ của alpha-synuclein, đồng thời ổn định các kết tập thu được”. “Bất kể các yếu tố gây ra sự kết tụ, các tương tác thúc đẩy sự hình thành các giọt nước vẫn như cũ.”

Mondal kết luận: “Nghiên cứu của chúng tôi tập trung vào alpha-synuclein bình thường và xác định các vị trí quan trọng trong protein rất quan trọng cho quá trình tổng hợp”. "Các đột biến di truyền ở alpha-synuclein được cho là làm tăng đáng kể khả năng tập hợp. Những đột biến này, liên quan đến những thay đổi nhỏ đối với trình tự protein, nhấn mạnh tầm quan trọng của việc hiểu cơ sở phân tử của quá trình này."

Nguồn : Elife
- Thuocbietduoc.com.vn cung cấp thông tin về hơn 30.000 loại thuốc theo toa, thuốc không kê đơn. - Các thông tin về thuốc trên Thuocbietduoc.com.vn cho mục đích tham khảo, tra cứu và không dành cho tư vấn y tế, chẩn đoán hoặc điều trị. - Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
- Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Thuocbietduoc.com.vn
Thông tin Thuốc và Biệt Dược
- Giấy phép ICP số 235/GP-BC.
© Copyright Thuocbietduoc.com.vn
- Email: contact.thuocbietduoc@gmail.com