Tiết lộ nguồn gốc tiến hóa của việc in dấu gen

Một số gen của chúng ta có thể được biểu hiện hoặc im lặng tùy thuộc vào việc chúng ta thừa hưởng chúng từ mẹ hay cha. Cơ chế đằng sau hiện tượng này, được gọi là in dấu gen, được xác định bằng cách sửa đổi DNA trong quá trình sản xuất trứng và tinh trùng. Phòng thí nghiệm Burga tại Viện Công nghệ sinh học phân tử (IMBA) thuộc Viện Hàn lâm Khoa học Áo đã phát hiện ra một quy trình điều hòa gen mới, liên quan đến việc làm im lặng các gen vị kỷ, có thể là bước đầu tiên trong quá trình tiến hóa của quá trình in dấu. Khám phá của họ, được báo cáo trên tạp chí Nature , có thể bắt đầu giải đáp bí ẩn về cách thức và lý do tại sao dấu ấn lại xuất hiện lần đầu tiên. 

Alejandro Burga và phòng thí nghiệm của ông tại IMBA, phối hợp với phòng thí nghiệm của Eyal Ben-David tại Đại học Do Thái, đã báo cáo việc phát hiện ra hiệu ứng nguồn gốc cha mẹ đầu tiên ở tuyến trùng, trong một nghiên cứu được công bố trên tạp chí Nature vào ngày 6 tháng 3 năm 2024 .  

Ở các sinh vật lưỡng bội, một bộ nhiễm sắc thể được di truyền từ mỗi bố mẹ. Tuy nhiên, không phải tất cả các gen chứa bên trong sẽ được biểu hiện như nhau; thay vào đó, một số có thể bị im lặng tùy thuộc vào việc chúng được thừa kế từ mẹ hay cha. Hiện tượng này, được gọi là dấu ấn gen, phụ thuộc vào quá trình methyl hóa DNA, một tín hiệu biểu sinh bị xóa và viết lại ở mọi thế hệ. Dấu ấn gen xuất hiện độc lập ở động vật có vú và thực vật hơn 100 triệu năm trước. Tuy nhiên, cơ chế này phát triển như thế nào cho đến nay phần lớn vẫn còn là một bí ẩn. Chìa khóa để giải đáp bí ẩn này là hiểu được tác động của nguồn gốc gốc, chất nền cho sự tiến hóa của dấu ấn, đã phát triển ngay từ đầu như thế nào.  

Ba mươi năm trước, Denise Barlow, người tiên phong trong nghiên cứu về in dấu làm việc tại IMP, cũng làm việc tại Trung tâm sinh học Vienna, đã đưa ra giả thuyết rằng việc in dấu có thể liên quan đến tiến hóa với các cơ chế bảo vệ bộ gen giúp làm im lặng các yếu tố DNA ký sinh được gọi là yếu tố di truyền ích kỷ. Các phần tử ích kỷ và các cơ chế phòng vệ chống lại chúng tham gia vào một cuộc chạy đua vũ trang: mỗi phần tử tiến hóa hơn nữa để vượt trội hơn phần tử kia. Mặc dù người ta đã phát hiện ra nhiều điều về sự im lặng của yếu tố ích kỷ trong ba mươi năm kể từ khi Denise Barlow đưa ra lý thuyết của mình, nhưng mối liên hệ trực tiếp giữa các cơ chế bảo vệ dòng mầm và nguồn gốc của các tác động từ nguồn gốc vẫn còn thiếu. 

Những phát hiện của phòng thí nghiệm Burga cung cấp ví dụ rõ ràng đầu tiên về cách các tác động nguồn gốc có thể bắt nguồn từ con đường bảo vệ bộ gen RNA nhỏ của vật chủ. Phát hiện của họ chỉ ra nguồn gốc tiến hóa tiềm tàng của việc in dấu. 

Đôi khi trong khoa học, sự tò mò và chú ý đến những chi tiết đáng ngạc nhiên có thể dẫn đến những con đường bất ngờ và những khám phá mới. Đây là trường hợp khi tác giả đầu tiên Pinelopi Pliota đang nghiên cứu các yếu tố di truyền ích kỷ trong một sinh vật mô hình tuyến trùng mới có tên là C. tropicalis, một họ hàng gần của loài C. Elegans được nghiên cứu rộng rãi hơn. Pliota đang nghiên cứu các yếu tố giải độc độc tố (TA), một loại yếu tố ích kỷ đã phát triển một cơ chế hấp dẫn để đảm bảo sự di truyền của chính nó: Khi người mẹ mang TA, nó sẽ "đầu độc" trứng của mình bằng một loại độc tố chỉ có thể chống lại được. bởi một loại thuốc giải độc cũng có trong TA," cô giải thích, "theo cách này, tất cả con cháu không kế thừa TA sẽ chết hoặc bị chậm phát triển. 

Để tạo ra những con mẹ đang nghiên cứu, nhóm luôn lai một con mẹ C. tropicalis mang TA với một con bố không mang nó. Alejandro Burga, tác giả tương ứng của ấn phẩm, giải thích: Pinelopi hỏi tôi rằng liệu chúng tôi đã từng thực hiện những chuyến vượt biển này theo cách khác hay chưa. Sự tò mò của cô đã dẫn đến một khám phá thú vị: Trước sự ngạc nhiên của chúng tôi, sự giao thoa qua lại này đã tạo ra những con mẹ không có khả năng đầu độc trứng của mình. Đột nhiên, không có tác dụng gì cả, Pliota giải thích. Bị thu hút bởi kết quả bất ngờ này, nhóm nghiên cứu quyết định nghiên cứu xem việc kế thừa TA từ mẹ hoặc cha có thể dẫn đến những tác động khác nhau như thế nào. Burga cho biết, chúng tôi muốn hiểu điều này xảy ra như thế nào, cơ sở phân tử của hiệu ứng nguồn gốc này là gì. 

Ức chế chất ức chế: mRNA của mẹ cho phép biểu hiện độc tố 

Để tìm ra cơ chế của hiệu ứng nguồn gốc cha mẹ được quan sát, nhóm Burga đã quyết định nghiên cứu cơ chế bảo vệ dòng mầm chính chống lại các yếu tố di truyền ích kỷ, được gọi là con đường piRNA. Trong con đường piRNA, nỗ lực phối hợp của các phân tử RNA và protein nhỏ khác nhau làm im lặng sự biểu hiện của các yếu tố ích kỷ trong quá trình phát triển dòng mầm để đảm bảo sự ổn định của bộ gen trong quá trình sinh sản. 

Nhóm cộng tác với phòng thí nghiệm của Julius Brennecke, cũng tại IMBA, đã có thể xác định được các phân tử piRNA và protein liên quan đến việc vô hiệu hóa thành phần thuốc giải độc độc tố. Tuy nhiên, chỉ riêng tất cả những yếu tố này không giải thích được kết quả cụ thể về nguồn gốc gốc mà họ đang quan sát. Các nhà nghiên cứu đã thiếu một mảnh ghép trong câu đố này. 

May mắn thay, nhóm Burga đã có một mánh khóe cuối cùng: Chúng tôi biết từ nghiên cứu trước đây rằng sâu đã phát triển nhiều cách khéo léo khác nhau để phân biệt gen của chúng với các yếu tố ngoại lai như vi rút hoặc yếu tố ích kỷ. Burga nói. Chúng tôi nhận ra rằng, trong trường hợp này, yếu tố quan trọng còn thiếu là RNA của mẹ được nạp vào trứng.  

Họ đã chứng minh rằng, trong di truyền từ mẹ, TA đi kèm với độc tố mRNA, được biểu hiện trong dòng mầm của mẹ và được nạp vào trứng. Nhóm Burga đã chỉ ra rằng mRNA này đánh dấu TA là "của riêng", tránh sự im lặng của nó bằng con đường piRNA. Quá trình này được gọi là cấp phép biểu sinh và sự cân bằng của nó với con đường piRNA sẽ quyết định liệu một gen có được biểu hiện hay không. 

Mặt khác, khi TA được di truyền từ người cha, việc thiếu mRNA của mẹ có nghĩa là không có sự cấp phép, dẫn đến sự ức chế mạnh mẽ của gen độc tố và mức độ biểu hiện độc tố rất thấp. Burga giải thích: Theo mặc định, con đường piRNA sẽ làm im lặng gen độc tố. Trừ khi có mRNA của mẹ cấp phép cho nó bằng cách kìm hãm con đường piRNA. Sự ức chế chất ức chế này là nguyên nhân khiến gen độc tố hoạt động và trứng bị nhiễm độc. 

Điều thú vị là mô hình im lặng này đã được quan sát thấy kéo dài qua nhiều thế hệ, có nghĩa là việc thiếu giấy phép trong một thế hệ thậm chí có thể ảnh hưởng đến chắt gái của họ. Đây không phải là trường hợp in dấu gen, được thiết lập lại ở mỗi thế hệ. 

Các kết quả từ nhóm Burga củng cố mối liên hệ tiến hóa giữa biểu hiện gen đặc trưng của bố mẹ và cơ chế bảo vệ vật chủ, truy tìm nguồn gốc từ các sinh vật thiếu quá trình methyl hóa DNA và in dấu chính tắc. Bất chấp sự khác biệt giữa các quá trình này ở giun và động vật có vú, nhóm Burga tin rằng cơ chế mà họ mô tả có thể là bước tiến hóa đầu tiên cho các dạng im lặng di truyền tiên tiến hơn. Những hình thức im lặng tiên tiến hơn này cuối cùng đã điều chỉnh sự biểu hiện của gen nội sinh của tế bào, dẫn đến sự tiến hóa của quá trình in dấu gen.

Nguồn IMBA