Công cụ mới cải thiện việc tìm kiếm gen gây bệnh

Công cụ này được mô tả trong một bài báo mới xuất bản ngày 26 tháng 1 năm 2024 trên tạp chí Nature Genetics , kết hợp dữ liệu từ các nghiên cứu liên kết rộng về bộ gen (GWAS) và các dự đoán về biểu hiện di truyền để hạn chế số lượng kết quả dương tính giả và xác định chính xác hơn các gen và biến thể nguyên nhân của một căn bệnh. bệnh.

GWAS là một phương pháp thường được sử dụng để cố gắng xác định các gen liên quan đến một loạt đặc điểm của con người, bao gồm hầu hết các bệnh thông thường.

Ví dụ, các nhà nghiên cứu so sánh trình tự bộ gen của một nhóm lớn người mắc một căn bệnh cụ thể với một bộ trình tự khác từ những người khỏe mạnh.

Sự khác biệt được xác định trong nhóm bệnh có thể chỉ ra các biến thể di truyền làm tăng nguy cơ mắc bệnh đó và cần được nghiên cứu thêm.

Tuy nhiên, hầu hết các bệnh ở người không phải do một biến thể di truyền gây ra.

Thay vào đó, chúng là kết quả của sự tương tác phức tạp của nhiều gen, các yếu tố môi trường và nhiều biến số khác.

Do đó, GWAS thường xác định được nhiều biến thể trên nhiều vùng trong bộ gen có liên quan đến một căn bệnh.

Tuy nhiên, hạn chế của GWAS là nó chỉ xác định mối liên hệ chứ không xác định mối quan hệ nhân quả.

Trong một vùng gen điển hình, nhiều biến thể có mối tương quan cao với nhau, do hiện tượng gọi là mất cân bằng liên kết.

Điều này là do DNA được truyền từ thế hệ này sang thế hệ tiếp theo trong toàn bộ khối chứ không phải từng gen riêng lẻ, do đó các biến thể gần nhau có xu hướng tương quan với nhau.

Xin He, Tiến sĩ, Phó Giáo sư về Di truyền Con người, đồng thời là tác giả chính của cuốn sách, cho biết: “Bạn có thể có nhiều biến thể di truyền trong một khối đều có mối tương quan với nguy cơ mắc bệnh, nhưng bạn không biết biến thể nào thực sự là biến thể nguyên nhân”. nghiên cứu mới.

“Đó là thách thức cơ bản của GWAS, tức là làm thế nào chúng ta đi từ mối liên hệ đến mối quan hệ nhân quả.”

Vấn đề càng trở nên khó khăn hơn khi hầu hết các biến thể di truyền đều nằm trong bộ gen không mã hóa, khiến cho tác động của chúng trở nên khó giải thích.

Một chiến lược chung để giải quyết những thách thức này là sử dụng mức độ biểu hiện gen.

Các locus đặc điểm định lượng biểu hiện, hay eQTL, là các biến thể di truyền liên quan đến biểu hiện gen.

Cơ sở lý luận của việc sử dụng dữ liệu eQTL là nếu một biến thể liên quan đến một bệnh là eQTL của một số gen X thì X có thể là mối liên hệ giữa biến thể và bệnh.

Tuy nhiên, vấn đề với lý do này là các biến thể gần đó và eQTL của các gen khác có thể tương quan với eQTL của gen X trong khi ảnh hưởng trực tiếp đến bệnh, dẫn đến kết quả dương tính giả.

Nhiều phương pháp đã được phát triển để chỉ định các gen nguy cơ từ GWAS bằng cách sử dụng dữ liệu eQTL, nhưng tất cả chúng đều gặp phải vấn đề cơ bản là gây nhiễu bởi các hiệp hội gần đó.

Trên thực tế, các phương pháp hiện tại có thể tạo ra các gen dương tính giả hơn 50%.

Trong nghiên cứu mới, Giáo sư He và Tiến sĩ Matthew Stephens, Giáo sư Ralph W. Gerard kiêm Chủ tịch Khoa Thống kê và Giáo sư Di truyền Con người, đã phát triển một phương pháp mới gọi là nghiên cứu Hiệp hội toàn bộ bản phiên mã nhân quả, hay cTWAS, để sử dụng các kỹ thuật thống kê tiên tiến để giảm tỷ lệ dương tính giả.

Thay vì chỉ tập trung vào một gen tại một thời điểm, mô hình cTWAS mới xử lý nhiều gen và biến thể.

Sử dụng mô hình hồi quy bội Bayesian, nó có thể loại bỏ các gen và biến thể gây nhiễu.

He nói: “Nếu bạn nhìn vào từng gen một, bạn sẽ có kết quả dương tính giả, nhưng nếu bạn nhìn vào tất cả các gen và biến thể gần đó cùng nhau, bạn có nhiều khả năng tìm thấy gen gây bệnh hơn”.

Bài báo chứng minh tính hữu ích của kỹ thuật mới này bằng cách nghiên cứu di truyền về mức cholesterol LDL.

Lấy một ví dụ, các phương pháp eQTL hiện tại đã đề cử một gen liên quan đến sửa chữa DNA, nhưng phương pháp cTWAS mới đã chỉ ra một biến thể khác trong gen mục tiêu của statin, một loại thuốc phổ biến được sử dụng để điều trị cholesterol cao.

Tổng cộng, cTWAS đã xác định được 35 gen nguyên nhân giả định của LDL, hơn một nửa trong số đó chưa được báo cáo trước đây.

Những kết quả này chỉ ra những con đường sinh học mới và các mục tiêu điều trị tiềm năng cho LDL.

Phần mềm cTWAS hiện có sẵn để tải xuống từ trang web phòng thí nghiệm của He.

Ông hy vọng sẽ tiếp tục nghiên cứu nó để mở rộng khả năng kết hợp các loại dữ liệu 'omics' khác, chẳng hạn như ghép nối và biểu sinh, cũng như sử dụng eQTL từ nhiều loại mô.

Ông nói: “Phần mềm sẽ cho phép mọi người thực hiện các phân tích kết nối các biến thể di truyền với kiểu hình. Đó thực sự là thách thức chính mà toàn bộ lĩnh vực này phải đối mặt”. "Bây giờ chúng tôi có một công cụ tốt hơn nhiều để tạo ra những kết nối đó."

Nguồn  Đại học Chicago