Khám phá mở ra khả năng cho các loại thuốc nhắm mục tiêu kênh ion mới

Giờ đây, các nhà nghiên cứu tại Weill Cornell Medicine và Đại học RMIT ở Úc đã phát hiện ra rằng các kênh ion gọi là kênh BK có các lỗ mở độc đáo ở hai bên mà các phân tử thuốc có thể tiếp cận. Phát hiện này được công bố ngày 31 tháng 8 trên tạp chí Nature Chemical Biology , có thể dẫn đến sự phát triển các loại thuốc chọn lọc nhắm vào kênh BK để điều trị nhiều loại bệnh.

Các kênh ion là các cấu trúc giống như đường hầm được nhúng trong màng tế bào để kiểm soát dòng phân tử tích điện vào hoặc ra khỏi tế bào, cần thiết cho nhiều quá trình sinh học. Ví dụ, các kênh BK dẫn truyền dòng ion kali và các đột biến di truyền ở các kênh này có liên quan đến các vấn đề ở nhiều hệ cơ quan.

Đồng tác giả nghiên cứu, Tiến sĩ Crina Nimigean, giáo sư sinh lý học và sinh lý học về gây mê tại Weill Cornell Medicine cho biết: “Việc phát hiện ra một địa điểm nơi các phân tử nhỏ có thể tiếp cận có chọn lọc loại kênh ion quan trọng này là một sự phát triển thú vị”.

Đồng tác giả cấp cao khác của nghiên cứu là Tiến sĩ Toby Allen, giáo sư tại Đại học RMIT ở Melbourne, Australia. Tác giả đầu tiên, Tiến sĩ Chen Fan, là cộng tác viên nghiên cứu sau tiến sĩ tại Phòng thí nghiệm Nimigean thuộc Khoa Gây mê trong suốt nghiên cứu.

Tiến sĩ Nimigean và nhóm của cô đã khám phá cấu trúc và chức năng của các kênh BK, cả trực tiếp và bằng các thí nghiệm trên một phiên bản vi khuẩn có tên MthK dễ nghiên cứu hơn trong phòng thí nghiệm. Gần đây, họ quan sát thấy rằng một nhóm hợp chất chặn MthK và BK—không thích hợp làm thuốc nhưng hữu ích như các công cụ trong phòng thí nghiệm—có thể truy cập và cắm hiệu quả kênh MthK, hay còn gọi là “lỗ chân lông”, ngay cả khi hình ảnh cấu trúc cho thấy lối vào lỗ chân lông được đóng hoàn toàn.

Tiến sĩ Nimigean cho biết: “Vì các hợp chất này không thể tiếp cận trực tiếp vào lỗ chân lông ở trạng thái đóng này nên chúng tôi tự hỏi làm thế nào chúng có thể xâm nhập được”.

Để giải quyết câu hỏi hóc búa này, các nhà nghiên cứu đã chuyển sang các phương pháp chụp ảnh cấu trúc, thí nghiệm với MthK bình thường và đột biến, đồng thời, trong phòng thí nghiệm của Tiến sĩ Allen, mô hình hóa máy tính về sự tương tác giữa các hợp chất chặn kênh và kênh ion MthK.

Họ phát hiện ra rằng khi MthK ở trạng thái đóng, cấu trúc sẽ phát triển các lỗ lớn ở các cạnh của nó để qua đó các hợp chất chặn MthK có thể tiếp cận lỗ dẫn ion. Những lỗ này nằm bên trong màng tế bào, vì vậy các hợp chất chặn MthK trước tiên phải di chuyển một khoảng cách ngắn vào màng để đến được chúng.

Các nhà nghiên cứu cũng quan sát thấy từ dữ liệu cấu trúc hiện có rằng các lỗ mở bên hông hoặc các “cửa sổ” giống như các lỗ trong kênh MthK cũng hiện diện trong các kênh BK.

Các nhà khoa học tin rằng thuốc ức chế hoặc kích hoạt BK có thể giúp điều trị các rối loạn như động kinh và tăng huyết áp. Tuy nhiên, không có loại thuốc điều chế kênh BK chọn lọc nào tồn tại, một phần vì người ta biết rất ít về những thay đổi trong cấu trúc kênh BK liên quan đến chức năng của kênh. Một vấn đề khác là các loại thuốc ảnh hưởng đến kênh BK cũng tương tác với các kênh ion khác vì chúng thường nhắm vào lối vào máng dẫn kali hay còn gọi là “lỗ chân lông”, không khác lắm so với các lỗ của các loại kênh ion khác. Những tương tác bừa bãi như vậy có thể dẫn đến sự tàn phá cơ thể.

Tiến sĩ Nimigean cho biết: “Những cửa sổ này là duy nhất đối với các kênh loại BK, điều này cho thấy rằng các loại thuốc trong tương lai nhắm vào các vị trí này có thể hoạt động như các chất kích hoạt hoặc chặn kênh BK có chọn lọc”.

Cô và nhóm của mình đang lên kế hoạch theo dõi các thí nghiệm trên các kênh BK và hy vọng sử dụng những phát hiện của họ để khám phá các hợp chất điều chỉnh kênh BK có chọn lọc có thể được phát triển thành thuốc.

Nguồn Weill Cornell Medicine