Phương pháp mới tạo ra cấu trúc tăng hiệu lực trong thuốc

Cyclopropanes là một tính năng chính trong nhiều loại thuốc hiện đang được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ phê duyệt, bao gồm cả những loại thuốc được sử dụng để điều trị COVID-19, bệnh hen suyễn, viêm gan C và HIV/AID. Những cấu trúc này có thể làm tăng hiệu lực của thuốc, thay đổi khả năng hòa tan trong cơ thể, giảm thiểu tương tác của thuốc với các mục tiêu ngoài ý muốn và mặt khác là tinh chỉnh hiệu suất. Cyclopropanes là một vòng gồm ba nguyên tử carbon liên kết với nhau, với một carbon được gắn với phần còn lại của phân tử thuốc và hai nguyên tử còn lại được gắn với hai nguyên tử hydro.

Ramesh Giri, giáo sư hóa học tại Đại học Khoa học Eberly tại Penn State và là trưởng nhóm nghiên cứu cho biết: “Cyclopropanes là một thành phần thiết yếu của nhiều loại thuốc và việc thêm chúng vào các ứng cử viên thuốc có thể là một phần quan trọng trong quá trình khám phá thuốc. "Những nỗ lực trước đây nhằm cải thiện việc tạo ra cyclopropanes đã tập trung vào việc thay đổi một lộ trình cơ học đã có từ hơn 60 năm trước. Chúng tôi đã tiếp cận điều này từ một góc độ khác và xác định một lộ trình hoàn toàn mới, đơn giản, thiết thực và có thể áp dụng rộng rãi."

Phương pháp mới biến đổi một cấu trúc hóa học cụ thể trên các hợp chất gọi là anken - được sử dụng trong quá trình tổng hợp nhiều phân tử - thành cyclopropan. Phương pháp này tận dụng lợi thế của "hóa học cấp tiến", trong đó các bước trung gian của phản ứng để lại một số nguyên tử carbon với các electron chưa ghép cặp được gọi là các gốc tự do thúc đẩy phản ứng tiếp tục. Phương pháp cụ thể này sử dụng ánh sáng khả kiến ​​để bắt đầu phản ứng và sử dụng các thành phần hóa học phổ biến, bao gồm cả oxy.

Các phương pháp truyền thống để tạo ra cyclopropanes yêu cầu các thành phần có tính phản ứng cao và khó thu được, đồng thời phải được tiến hành trong các điều kiện được kiểm soát và các hợp chất thu được thường có thời hạn sử dụng rất ngắn. Những thành phần không ổn định này rất quan trọng để tạo ra một hợp chất trung gian trong quy trình gọi là carbene - một nguyên tử carbon có khả năng phản ứng cao với hai electron chưa ghép cặp. Phương pháp mới bỏ qua hoàn toàn chất trung gian carbene, tạo ra các electron chưa ghép cặp tại một thời điểm dưới dạng các gốc tự do.

Giri cho biết: “Tất cả các thành phần được sử dụng trong quy trình này đều có sẵn trên thị trường hoặc dễ dàng tạo ra trong phòng thí nghiệm và không yêu cầu bất kỳ biện pháp phòng ngừa an toàn đặc biệt nào và sản phẩm cuối cùng có thể được lưu trữ trong thời gian dài”. "Chúng tôi có thể thêm tất cả các thành phần lại với nhau thành một hỗn hợp trong khi tiếp xúc với không khí với chỉ 10% oxy và quá trình này diễn ra trong một bước. Phản ứng đơn giản và an toàn đến mức chúng tôi thậm chí còn dự định đưa nó vào nghiên cứu của sinh viên đại học. phòng hoá học."

Một thiếu sót khác của các phương pháp truyền thống là chúng thường không hoạt động với các phân tử phức tạp. Vì lý do này, các cyclopropan thường được cài đặt sớm trong quá trình tổng hợp khi phân tử ít phức tạp hơn, nhưng các bước sau có thể khiến vòng mở ra và các nỗ lực sau này để tạo ra các dẫn xuất của phân tử sẽ yêu cầu quay lại các bước ban đầu đó. Sử dụng phương pháp mới, các nhà nghiên cứu đã biến đổi thành công nhiều loại anken có nhiều phức chất thành cyclopropan, bao gồm các hợp chất có liên quan đến dược phẩm như steroid estrone, penicillin và vitamin B.

Giri cho biết: “Chúng tôi đã khám phá toàn bộ phạm vi phức tạp của phân tử mà mọi người có thể gặp phải trong quá trình tổng hợp thuốc. "Trong một số trường hợp, các phương pháp truyền thống có thể phát triển cùng một sản phẩm cuối cùng nhưng trong nhiều bước hơn. Trong các trường hợp khác, các phương pháp truyền thống sẽ không thể tạo ra các sản phẩm này, vì các anken ban đầu quá nhạy cảm hoặc quá phức tạp. Phương pháp mới không chỉ an toàn hơn, hiệu quả hơn và thiết thực hơn mà còn có phạm vi ứng dụng rộng hơn so với các phương pháp truyền thống."

Một số thành phần trong phản ứng cũng có thể được hoán đổi để thêm các nhóm hóa học bổ sung vào sản phẩm cuối cùng nhằm đạt được các mục tiêu điều trị khác nhau. Một trong những thành phần của phản ứng là một loại hợp chất được gọi là methylene. Có hàng trăm loại metylen khác nhau được bán trên thị trường, mỗi loại có một nhóm hóa học cụ thể tạo nên metylen cũng như các nhóm khác khác nhau và về mặt lý thuyết có thể được thêm vào anken dưới dạng xiclopropan được tạo ra. Các nhà nghiên cứu đã chứng minh bề rộng của phương pháp mới bằng cách sử dụng 19 hợp chất methylene khác nhau.

Giri cho biết: “Ý tưởng sử dụng phản ứng dựa trên ánh sáng khả kiến ​​và hóa học triệt để để biến đổi anken thành cyclopropan bằng methylene thoạt đầu có vẻ phản trực giác, đó là lý do tại sao điều quan trọng đối với chúng tôi là phải chứng minh kỹ lưỡng phương pháp xúc tác mới này”. "Cái nhìn sâu sắc quan trọng là đưa oxy vào phản ứng, giúp tạo ra một gốc mà sau đó tương tác với anken. Phòng thí nghiệm của tôi đã nghiên cứu các phản ứng khác sử dụng anken để tạo ra một gốc và tự hỏi liệu ý tưởng tương tự có thể được áp dụng để tạo ra cyclopropan hay không. "

Tiếp theo, Giri và phòng thí nghiệm của anh ấy có kế hoạch mở rộng quy mô phương pháp để nó khả thi về mặt công nghiệp.

Ông nói: “Với sự phát triển và mở rộng quy mô trong tương lai, phương pháp này có khả năng biến đổi cách các anken được cyclopropan hóa, điều này có thể có ý nghĩa quan trọng đối với việc khám phá, phát triển và tạo ra thuốc”.

Ngoài Giri, nhóm nghiên cứu tại Penn State bao gồm nhà nghiên cứu sau tiến sĩ Dhruba Poudel, nhà nghiên cứu sau tiến sĩ tại thời điểm nghiên cứu Amrit Pokhrel, nhà nghiên cứu sau tiến sĩ tại thời điểm nghiên cứu Raj Kumar Tak và nhà nghiên cứu sau tiến sĩ Majji Shankar. Viện Khoa học Y khoa Tổng quát Quốc gia Hoa Kỳ và Penn State đã hỗ trợ nghiên cứu này.

Theo Sc