Khám phá tiềm năng cho loại thuốc giảm đau an toàn hơn

Các chiến lược điều trị cơn đau mà không gây ra tác dụng phụ nguy hiểm như hưng phấn và nghiện đã được chứng minh là khó nắm bắt. Trong nhiều thập kỷ, các nhà khoa học đã cố gắng phát triển các loại thuốc kích hoạt có chọn lọc một loại thụ thể opioid để điều trị cơn đau trong khi không kích hoạt một loại thụ thể opioid khác có liên quan đến chứng nghiện. Thật không may, những hợp chất đó có thể gây ra một tác dụng không mong muốn khác: ảo giác. Nhưng một nghiên cứu mới do Trường Y thuộc Đại học Washington ở St. Louis dẫn đầu đã xác định được một phương pháp giảm đau tiềm năng mà không gây nghiện cũng như không kích hoạt con đường gây ảo giác.

Nghiên cứu được công bố ngày 3 tháng 5 trên tạp chí Nature .

Các loại thuốc giảm đau như morphine và oxycodone, cũng như các loại thuốc đường phố bất hợp pháp như heroin và fentanyl, kích hoạt cái được gọi là thụ thể mu opioid trên các tế bào thần kinh. Những thụ thể đó làm giảm đau nhưng cũng gây hưng phấn -- cảm giác phê -- và cảm giác đó góp phần gây nghiện. Một chiến lược thay thế là nhắm vào một thụ thể opioid khác, được gọi là thụ thể kappa opioid. Các nhà khoa học cố gắng tạo ra các loại thuốc chỉ nhắm vào thụ thể kappa đã phát hiện ra rằng chúng cũng giúp giảm đau hiệu quả, nhưng chúng có thể liên quan đến các tác dụng phụ khác như ảo giác.

Các nhà nghiên cứu tại Trung tâm Dược lâm sàng tại Đại học Y khoa Washington và Đại học Khoa học Y tế & Dược phẩm, cũng ở St. Louis, đã xác định các cơ chế tiềm ẩn đằng sau ảo giác như vậy, với mục tiêu phát triển thuốc giảm đau không có tác dụng phụ này. Sử dụng kính hiển vi điện tử, họ đã xác định được cách mà một hợp chất tự nhiên liên quan đến cây salvia chỉ liên kết có chọn lọc với thụ thể kappa nhưng sau đó gây ra ảo giác.

"Kể từ năm 2002, các nhà khoa học đã cố gắng tìm hiểu làm thế nào phân tử nhỏ này gây ra ảo giác thông qua các thụ thể kappa", nhà điều tra chính Tao Che, Tiến sĩ, trợ lý giáo sư gây mê cho biết. "Chúng tôi đã xác định cách nó liên kết với thụ thể và kích hoạt các con đường gây ảo giác tiềm ẩn, nhưng chúng tôi cũng phát hiện ra rằng các vị trí liên kết khác trên thụ thể kappa không dẫn đến ảo giác."

Việc phát triển các loại thuốc mới để nhắm mục tiêu vào các vị trí liên kết với thụ thể kappa khác này có thể làm giảm đau mà không gây ra các vấn đề gây nghiện liên quan đến opioid cũ hoặc ảo giác liên quan đến các loại thuốc hiện có nhắm mục tiêu chọn lọc vào thụ thể kappa opioid.

Theo Che, nhắm mục tiêu vào thụ thể kappa để ngăn chặn cơn đau mà không gây ảo giác sẽ là một bước tiến quan trọng, bởi vì các loại thuốc opioid tương tác với thụ thể mu opioid đã dẫn đến đại dịch opioid hiện nay, khiến hơn 100.000 ca tử vong do dùng thuốc quá liều ở Mỹ vào năm 2021.

Che nói: “Thuốc phiện, đặc biệt là thuốc phiện tổng hợp như fentanyl, đã góp phần gây ra quá nhiều ca tử vong do quá liều. "Không còn nghi ngờ gì nữa, chúng ta cần những loại thuốc giảm đau an toàn hơn."

Nhóm của Che, đứng đầu là tác giả đầu tiên Jianming Han, Tiến sĩ, cộng tác viên nghiên cứu sau tiến sĩ trong phòng thí nghiệm của Che, đã phát hiện ra rằng một loại protein báo hiệu gọi là protein G khiến thụ thể kappa opioid kích hoạt một số con đường khác nhau.

Han cho biết: “Có 7 protein G liên kết với thụ thể kappa và mặc dù chúng rất giống nhau nhưng sự khác biệt giữa các protein có thể giúp giải thích tại sao một số hợp chất có thể gây ra tác dụng phụ như ảo giác”. "Bằng cách tìm hiểu cách mỗi protein liên kết với thụ thể kappa, chúng tôi hy vọng sẽ tìm ra cách kích hoạt thụ thể đó mà không gây ra ảo giác."

Chức năng của các protein G phần lớn vẫn chưa rõ ràng cho đến nay, đặc biệt là protein kích hoạt con đường dẫn đến ảo giác.

Che nói: “Tất cả các protein này đều tương tự nhau, nhưng các phân nhóm protein cụ thể liên kết với thụ thể kappa sẽ xác định con đường nào sẽ được kích hoạt. "Chúng tôi đã phát hiện ra rằng các loại thuốc gây ảo giác có thể ưu tiên kích hoạt một protein G cụ thể chứ không phải các protein G liên quan khác, cho thấy rằng các tác dụng có lợi như giảm đau có thể được tách biệt khỏi các tác dụng phụ như ảo giác. Vì vậy, chúng tôi hy vọng có thể tìm thấy phương pháp trị liệu kích hoạt thụ thể kappa để tiêu diệt cơn đau mà không kích hoạt con đường cụ thể gây ra ảo giác."

Nguồn Trường Y khoa Đại học Washington