Nghiên cứu tiết lộ cách vi khuẩn đường ruột thay đổi phản ứng của cơ thể đối với liệu pháp miễn dịch ung thư

Liệu pháp miễn dịch ung thư đã thay đổi phương pháp điều trị nhiều loại ung thư. Tuy nhiên, vì những lý do vẫn chưa được hiểu rõ, không phải tất cả bệnh nhân đều nhận được lợi ích như nhau từ những liệu pháp mạnh mẽ này.

Theo một nghiên cứu mới do các nhà điều tra tại Trường Y Harvard và Viện Ung thư Dana-Farber dẫn đầu, một yếu tố quan trọng trong kết quả điều trị dường như là hệ vi sinh vật đường ruột của một cá nhân - hàng nghìn tỷ vi sinh vật sống trong ruột người.

Nghiên cứu được thực hiện trên chuột và được công bố vào ngày 3 tháng 5 trên tạp chí Nature , xác định chính xác cách vi khuẩn đường ruột tăng cường phản ứng của cơ thể đối với một loại liệu pháp miễn dịch phổ biến được gọi là phong tỏa điểm kiểm soát PD-1, hiện đang được sử dụng để điều trị 25 dạng ung thư.

Nghiên cứu phát hiện ra rằng các vi khuẩn đường ruột cụ thể có thể ảnh hưởng đến hoạt động của hai phân tử miễn dịch - PD-L2 và RGMb - cũng như sự tương tác giữa chúng.

Công trình cũng chỉ ra rằng việc ngăn chặn hoạt động của một trong hai phân tử hoặc sự tương tác giữa chúng giúp tăng cường phản ứng đối với liệu pháp miễn dịch ung thư và tối ưu hóa khả năng phát hiện và tiêu diệt tế bào ung thư của cơ thể.

"Sự tương tác giữa PD-L2 và RGMb hoạt động như một chiếc phanh đối với các tế bào T chống ung thư và công việc của chúng tôi cho thấy rằng việc điều trị bằng các kháng thể ngăn chặn sự tương tác của PD-L2 với RGMb sẽ giải phóng chiếc phanh này và cho phép các tế bào T tiêu diệt các khối u." đồng tác giả cao cấp Arlene Sharpe, Giáo sư Đại học Kolokotrones tại Harvard và là chủ nhiệm Khoa Miễn dịch học tại Viện Blavatnik tại HMS cho biết.

Sharpe đồng dẫn đầu nghiên cứu với Dennis Kasper, Giáo sư Y khoa William Ellery Channing và giáo sư miễn dịch học tại HMS, và Gordon Freeman, giáo sư y khoa tại HMS và Dana-Farber.

Nghiên cứu cũng xác định phân tử RGMb là kẻ đồng lõa trước đây chưa được biết đến trong việc phá hoại khả năng phát hiện và tiêu diệt khối u của cơ thể. RGMb, chủ yếu được biết đến với vai trò phát triển hệ thần kinh, cũng được tìm thấy trên bề mặt tế bào T chống ung thư. Tuy nhiên, cho đến nay, không ai biết nó đóng vai trò điều chỉnh phản ứng của tế bào T đối với liệu pháp miễn dịch ung thư.

Các nhà nghiên cứu lưu ý rằng nếu được nhân rộng ở người, những phát hiện này có thể cung cấp thông tin cho việc thiết kế các liệu pháp cải thiện kết quả điều trị bằng liệu pháp miễn dịch.

Đồng tác giả nghiên cứu Joon Seok Park, nghiên cứu sinh sau tiến sĩ về miễn dịch học tại Sharpe cho biết: "Phát hiện của chúng tôi đưa ra manh mối quan trọng cho một câu đố phức tạp và từ đó gợi ý những cách cụ thể để tăng cường hiệu lực của liệu pháp miễn dịch ung thư và cải thiện kết quả của bệnh nhân". phòng thí nghiệm. "Chúng tôi đề xuất một phương pháp mới để khắc phục tình trạng kháng thuốc đối với các liệu pháp miễn dịch điều trị ung thư hiện tại bằng cách học hỏi từ vi khuẩn đường ruột giúp hệ thống miễn dịch của chúng ta chống lại ung thư."

Làm thế nào ung thư trốn tránh sự phát hiện và tiêu diệt miễn dịch

Điều quan trọng đối với sự sống sót và lây lan của bệnh ung thư là khả năng trốn tránh sự phòng vệ miễn dịch của cơ thể. Bắt đầu từ những năm 1990, Sharpe và Freeman đã thực hiện một số công việc ban đầu quan trọng giúp làm sáng tỏ cách thức bệnh ung thư xoay sở để làm như vậy.

Công trình của Sharpe và Freeman tập trung vào hai phân tử, PD-L1 và PD-L2, cư trú trên bề mặt tế bào miễn dịch. Nghiên cứu của họ cho thấy rằng khi PD-L1 hoặc PD-L2 tương tác với một phân tử khác, PD-1, trên bề mặt tế bào T, hoạt động của tế bào T được kiểm soát. Trong điều kiện bình thường, sự tương tác này hoạt động như một cái phanh đối với các tế bào T để đảm bảo chúng không tấn công nhầm vào các tế bào và mô của cơ thể.

Sharpe, Freeman và những người khác đã phát hiện ra rằng ung thư khai thác chính xác cơ chế an toàn này để tránh bị tế bào T phát hiện và tiêu diệt. Các tế bào ung thư làm như vậy bằng cách biểu hiện PD-L1 và PD-L2 trên bề mặt của chúng, tương tác với PD-1 và kiềm chế các tế bào T. Liệu pháp miễn dịch ung thư ngăn chặn sự tương tác của PD-1 với PD-L1 hoặc PD-L2 giải phóng tế bào T tấn công ung thư và được gọi là phong tỏa điểm kiểm soát miễn dịch.

Những phương pháp điều trị như vậy, hiện đang được sử dụng cho 25 dạng ung thư, đã cách mạng hóa việc chăm sóc bệnh ung thư, nhưng một số bệnh nhân không được hưởng lợi từ chúng. Kể từ khi các phương pháp điều trị này ra đời, các nhà nghiên cứu đã cố gắng tìm hiểu lý do tại sao.

Tác động qua lại giữa hệ thống miễn dịch và hệ vi sinh vật đường ruột là trọng tâm nghiên cứu của Kasper trong nhiều năm. Phòng thí nghiệm của ông đã xác định được không chỉ các cơ chế điều chỉnh mà còn cả các phân tử vi sinh vật cụ thể và các enzym vi sinh vật chịu trách nhiệm điều chỉnh hệ thống miễn dịch.

Quan điểm cho rằng vi khuẩn đường ruột có thể ảnh hưởng đến liệu pháp miễn dịch ung thư không hoàn toàn mới. Các nghiên cứu gần đây đã tìm ra manh mối thú vị về vai trò của vi khuẩn đường ruột đối với kết quả điều trị bằng liệu pháp miễn dịch. Tuy nhiên, cho đến nay, một câu hỏi quan trọng vẫn chưa được trả lời: Làm thế nào?

Một người chơi mới bước vào hiện trường

Trong nghiên cứu mới, các nhà nghiên cứu đã sử dụng những con chuột có ruột già được cấy vi sinh vật đường ruột từ bệnh nhân ung thư. Một số bệnh nhân đã đáp ứng tốt với liệu pháp miễn dịch, trong khi những người khác không nhận được nhiều lợi ích. Phản ứng của những con vật này đối với liệu pháp miễn dịch bắt chước phản ứng điều trị ở người có vi khuẩn đường ruột hiện đang sống trong ruột của chúng.

So sánh cấu hình hệ thống miễn dịch của hai nhóm chuột, các nhà nghiên cứu đã xác định được sự khác biệt rõ rệt trong các tế bào miễn dịch khác nhau liên quan đến việc phát hiện và tiêu diệt ung thư. Phát hiện này gợi ý rằng hệ vi sinh vật đường ruột đã thay đổi hành vi của các tế bào miễn dịch và do đó, phản ứng với liệu pháp miễn dịch.

Những con chuột được cấy vi khuẩn đường ruột từ những bệnh nhân đã phản ứng tốt với liệu pháp miễn dịch ung thư có nồng độ PD-L2 thấp hơn trên một loại tế bào miễn dịch được gọi là tế bào trình diện kháng nguyên. Những tế bào này đóng một vai trò quan trọng trong việc tập hợp hệ thống phòng thủ miễn dịch của cơ thể. Chúng làm như vậy bằng cách tuần tra cơ thể để tìm mầm bệnh hoặc khối u và đưa những protein lạ hoặc bất thường này đến tế bào T để tiêu diệt. Ngược lại, những con chuột được cấy vi khuẩn đường ruột từ những bệnh nhân đáp ứng kém với liệu pháp miễn dịch đã làm tăng mức độ của phân tử PD-L2.

Để tìm ra ảnh hưởng của các vi khuẩn đường ruột cụ thể, các nhà nghiên cứu đã điều trị cho các nhóm chuột bằng thuốc kháng sinh phổ rộng để tiêu diệt vi khuẩn đường ruột. Những con chuột được điều trị bằng kháng sinh không đáp ứng với liệu pháp miễn dịch ngăn chặn phân tử PD-1. Tuy nhiên, những con chuột này có hàm lượng PD-L2 cao, một loại phanh phân tử khác thường hoạt động thông qua PD-1. Những động vật có phản ứng mạnh mẽ với cùng một phương pháp điều trị có mức độ PD-L2 thấp hơn.

Cho rằng phong tỏa PD-1 không hoạt động, các nhà nghiên cứu đã đưa ra giả thuyết rằng PD-L2 hoạt động như một cái phanh đối với các tế bào T, không chỉ thông qua PD-1 mà thông qua một đồng phạm phân tử khác. Các nhà nghiên cứu chuyển sự chú ý của họ sang RGMb, thứ mà phòng thí nghiệm Freeman trước đó đã chỉ ra rằng RGMb và PD-L2 điều chỉnh khả năng dung nạp miễn dịch trong phổi.

Khi các nhà khoa học điều trị cho những con chuột không đáp ứng với liệu pháp kháng PD-1 đơn thuần bằng kháng thể ngăn chặn RGMb, những con vật này đã trải qua cả sự gia tăng tế bào T chống ung thư và sự cải thiện tổng thể nhanh chóng.

Freeman cho biết: “Sự tương tác giữa hệ vi sinh vật và tế bào miễn dịch trong phản ứng chống ung thư trở nên rõ ràng hơn và với việc xác định RGMb là đồng phạm phân tử của PD-L2, chúng tôi có một mục tiêu khác cho liệu pháp miễn dịch ung thư”.

Các phân tích sâu hơn cho thấy rằng sự tương tác giữa RGMb và PD-L2 phụ thuộc vào thành phần của vi khuẩn đường ruột. Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng một số vi khuẩn đường ruột có thể ảnh hưởng đến mức độ của cả hai phân tử.

Những con chuột bị ung thư có ruột được cấy một số vi khuẩn đường ruột nhất định có mức RGMb trên tế bào T của chúng thấp hơn sáu lần so với những con chuột có ruột không có vi khuẩn và đáp ứng với liệu pháp chống PD-L1 hoặc chống PD-1. Để so sánh, những con chuột có hệ vi sinh vật đường ruột cạn kiệt không đáp ứng với các phương pháp điều trị này và có lượng RGMb cao hơn trên các tế bào T của chúng, đặc biệt là trên các tế bào T đã xâm nhập vào khối u của chúng.

Tương tự như vậy, những con chuột có ruột được cấy vi sinh vật từ những bệnh nhân đáp ứng điều trị kém cũng có mức RGMb cao hơn, một phát hiện cho thấy rằng những bệnh nhân không đáp ứng tốt với liệu pháp miễn dịch ung thư sẽ chứa mức RGMb cao hơn trên các tế bào T của họ, do đó can thiệp vào phản ứng chống khối u của các tế bào miễn dịch của họ.

Vô hiệu hóa hoạt động của PD-L2 hoặc RGMb là đủ để duy trì hoạt động chống khối u của tế bào T và đảm bảo đáp ứng mạnh mẽ với liệu pháp PD-L1 và PD-1. Đáng chú ý, việc ngăn chặn hoạt động của PD-L2 dẫn đến phản ứng chống khối u mạnh ở động vật được điều trị bằng một dạng liệu pháp miễn dịch ung thư khác được gọi là liệu pháp tế bào đuôi gai. Quan sát cho thấy rằng việc điều chỉnh hoạt động của PD-L2 hứa hẹn sẽ tăng cường đáp ứng với nhiều loại liệu pháp miễn dịch ung thư.

Việc thay đổi thành phần của hệ vi sinh vật đường ruột ở các nhóm chuột khác nhau cho thấy rằng một sinh vật, C. cateniformis, đã ức chế mức độ PD-L2 và làm cho liệu pháp miễn dịch hiệu quả hơn ở những con chuột bị ung thư.

Các nhà nghiên cứu cho biết, đường ruột của con người là nơi sinh sống của hàng nghìn loài vi khuẩn, vi khuẩn này có lẽ không phải là sinh vật duy nhất có khả năng điều chỉnh khả năng miễn dịch chống ung thư.

Phát hiện này cho thấy rằng các phân tử vi sinh vật cụ thể có thể được khai thác dưới dạng thuốc phân tử nhỏ để tăng cường khả năng kiểm soát ung thư của hệ thống miễn dịch. Những phương pháp điều trị như vậy có thể bổ sung hoặc thay thế cho liệu pháp miễn dịch ung thư dựa trên kháng thể truyền thống.

Sharpe lưu ý rằng phương pháp tiếp cận phân tử nhỏ sẽ có thêm điểm hấp dẫn là rẻ hơn để phát triển và lưu trữ cũng như dễ dàng đưa vào cơ thể hơn. Các loại thuốc phân tử nhỏ thường được dùng dưới dạng thuốc viên, trong khi liệu pháp miễn dịch ung thư được dùng dưới dạng kháng thể truyền vào tĩnh mạch.

Các nhà nghiên cứu cảnh báo rằng mặc dù công việc của họ tiết lộ một phần quan trọng của câu đố, nhưng nó có thể chỉ là một trong một số cách mà hệ thống miễn dịch và hệ vi sinh vật tương tác trong bệnh ung thư.

Francesca Gazzaniga, đồng tác giả đầu tiên của nghiên cứu và là nhà nghiên cứu sau tiến sĩ tại phòng thí nghiệm Kasper, hiện là trợ lý giáo sư bệnh lý tại HMS và điều tra viên chính tại Bệnh viện Đa khoa Massachusetts, cho biết: “Đây có thể chỉ là phần đầu của câu chuyện. "Ung thư, hệ thống miễn dịch và hệ vi sinh vật riêng lẻ phức tạp một cách đáng kinh ngạc, nhưng khi bạn đặt các hệ thống này lại với nhau, kết quả là sự tương tác phức tạp hơn theo cấp số nhân."

"Có thể có nhiều cách khác mà hệ vi sinh vật có thể ảnh hưởng đến khả năng miễn dịch ung thư nói chung và liệu pháp miễn dịch ung thư nói riêng," Kasper nói. "Với nghiên cứu này, chúng tôi đã tìm ra một cách hoàn toàn mới để xem xét cách hệ vi sinh vật đường ruột ảnh hưởng không chỉ đến hiệu quả của các phương pháp điều trị ung thư mà cả khả năng miễn dịch ung thư nói chung."

Theo Science