Thuốc mới có thể ngăn chặn các biến thể COVID-19 kháng thuốc

Trong nghiên cứu mới được công bố của họ, nhóm đã tìm thấy một cơ chế mới mà qua đó gen biểu hiện enzyme chuyển đổi angiotensin-2 (ACE-2) – thụ thể tế bào mà SARS-CoV-2 liên kết để nó có thể xâm nhập và lây nhiễm vào tế bào. -- Được bật. Họ cũng phát hiện ra rằng một nhóm thuốc uống hiện đang được thử nghiệm lâm sàng ở người có thể ngăn chặn con đường này và có khả năng trở thành phương pháp điều trị cho tất cả các biến thể SARS-CoV-2, cũng như bất kỳ loại vi rút nào mới xuất hiện giống như SARS. Nhóm đã công bố phát hiện của mình trên tạp chí Nature Genetics vào ngày 8 tháng 3.

Craig Wilen, MD, Tiến sĩ, phó giáo sư y học phòng thí nghiệm và sinh học miễn dịch, đồng thời là thành viên của Yale Cancer cho biết: “Do các biến thể kháng thuốc, chúng tôi chỉ còn một loại thuốc, Paxlovid, trong số các lựa chọn đường uống của chúng tôi”. Trung tâm. "Nhắm mục tiêu các phức hợp quy định chính này bổ sung cho các phương pháp hiện có và đáp ứng nhu cầu về một loại thuốc mới có thể được khai thác để giúp chống lại tình trạng kháng thuốc và nhiễm trùng." Wilen và Cigall Kadoch, Tiến sĩ, Viện Ung thư Dana-Farber, là đồng tác giả cao cấp của nghiên cứu.

Các nhà nghiên cứu xác định các phức hợp mSWI/SNF và là mục tiêu chống vi-rút tiềm năng

Trong một nghiên cứu trước đây được công bố vào năm 2021, nhóm của Wilen tại Yale đã thực hiện sàng lọc di truyền để xác định các yếu tố vật chủ cần thiết cho quá trình lây nhiễm SARS-CoV-2. Một trong những yếu tố đóng vai trò quan trọng là phức hợp tái cấu trúc nhiễm sắc thể chuyển đổi/sucrose không thể lên men (mSWI/SNF, còn được gọi là BAF) của động vật có vú, một nhóm gồm hơn chục protein rất được bảo tồn cho phép bật một số gen nhất định.

Wilen nói: “Vào thời điểm đó, tôi chưa bao giờ nghe nói về nó trong bối cảnh lây nhiễm vi-rút và chúng tôi không thể hiểu tại sao nó lại quan trọng đối với coronavirus”. Do đó, nhóm đã hợp tác với các chuyên gia về phức hợp này, Phòng thí nghiệm Kadoch tại Viện Ung thư Dana-Farber và Trường Y Harvard để tìm hiểu xem phức hợp protein hoạt động như thế nào để làm cho các tế bào dễ bị nhiễm trùng và liệu các loại thuốc mới nổi chống lại các phức hợp này có thể gây nguy hiểm hay không. nhiễm virus.

Vào thời điểm họ bắt tay vào công việc hợp tác của mình, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ đã cho phép sử dụng sáu phương pháp điều trị bằng kháng thể đơn dòng trong trường hợp khẩn cấp, nhưng không phương pháp điều trị nào trong số này có tác dụng chống lại các biến thể Omicron mới nhất. Điều này khiến các bác sĩ lâm sàng phải dùng remdesivir, loại thuốc chỉ có thể được sử dụng qua đường tĩnh mạch, hạn chế việc sử dụng nó; molnupiravir, một loại thuốc uống có tác dụng tương tự như remdesivir nhưng chỉ có 30% hiệu quả; và Paxlovid, một loại thuốc kháng vi-rút đường uống hoạt động thông qua việc ức chế protease của vi-rút. Paxlovid, Wilen nói, là phương pháp điều trị chính hiện nay.

"Đó là một loại thuốc tuyệt vời có tác dụng tốt, nhưng đã có một số kháng thuốc mới xuất hiện," ông nói. "Và hiện tại, đó là loại thuốc duy nhất trong hộp công cụ của chúng tôi mà chúng tôi có thể cung cấp dưới dạng uống." Sự suy giảm của các phương pháp điều trị hiệu quả càng làm nổi bật nhu cầu cấp thiết đối với một loại thuốc mới để bổ sung vào hộp công cụ, và lý tưởng nhất là những loại thuốc ít bị ảnh hưởng bởi các cơ chế kháng thuốc tác dụng nhanh.

Chặn mSWI/SNF bảo vệ tế bào chống lại SARS-CoV-2

Đầu tiên, nhóm phát hiện ra rằng việc phá vỡ các phức hợp mSWI/SNF đã ngăn chặn sự xâm nhập của virus vào tế bào người. Vì mSWI/SNF được biết là điều chỉnh việc bật và tắt gen, nên họ đã đưa ra giả thuyết rằng nó cũng có thể đóng một vai trò trong việc kích hoạt thụ thể ACE-2. Tiếp theo, họ phát hiện ra cơ chế của nó: mSWI/SNF liên kết với một protein khác gọi là HNF1A, một yếu tố phiên mã, hướng nó đến gen mã hóa ACE-2. Khi phá vỡ các phức hợp mSWI/SNF, tế bào không thể tạo ra ACE-2 nữa và trở nên chống lại sự lây nhiễm của bất kỳ loại vi rút nào sử dụng thụ thể đó. Điều này bao gồm nhiều coronavirus.

Các chất ức chế phân tử nhỏ nhắm vào mSWI/SNF đã được phát triển bởi Foghorn Therapeutics do Kadoch thành lập và đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng I như một liệu pháp điều trị một số bệnh ung thư. Wilen và Kadoch phát hiện ra rằng nhóm thuốc này có hiệu quả chống lại nhiều biến thể của SARS-CoV-2 – bao gồm cả chủng kháng remdesivir được phân lập từ một bệnh nhân Yale – mà không có bất kỳ tác dụng phụ nào đối với tế bào. Wilen nói: “Đây là bằng chứng về nguyên tắc rằng đây có thể là công cụ hàng đầu hoặc hàng thứ hai thực sự quan trọng để chống lại tình trạng kháng thuốc”.

Kadoch cho biết: “Hơn nữa, điều này nói lên tiềm năng đa bệnh, rộng lớn đối với việc điều chế dược lý của các phức hợp tái tạo chất nhiễm sắc”. "Những cỗ máy phân tử này nằm trên đỉnh của kim tự tháp trong việc quản lý các chương trình biểu hiện gen gây ra nhiều bệnh khác nhau ở người -- chúng tôi chỉ mới ở phần nổi của tảng băng chìm trong việc xác định và khám phá công dụng của chúng."

Wilen tin rằng các loại thuốc trong các thử nghiệm lâm sàng này có khả năng được tái sử dụng để ức chế cả coronavirus hiện tại và tương lai. Hơn nữa, Wilen và Kadoch hy vọng công việc này có thể cung cấp cái nhìn sâu sắc về lý do tại sao một số người và các loại tế bào cụ thể có thể dễ bị nhiễm coronavirus hơn những người khác. "Công việc trong tương lai là cần thiết để xem xét sinh học cơ bản về lý do tại sao một số người không có triệu chứng trong khi những người khác bị nhiễm trùng nặng và tử vong," Wilen nói.

COVID-19 sẽ không phải là đợt bùng phát virus nghiêm trọng cuối cùng. Phòng thí nghiệm của Wilen nghiên cứu các loại coronavirus lưu hành ở loài dơi hoang dã mà ông tin rằng có nguy cơ lây nhiễm sang người cao nhất và gây ra đại dịch tiếp theo. Nhiều loại vi-rút trong số này sử dụng ACE-2 làm thụ thể, điều đó có nghĩa là nghiên cứu mới này có thể nắm giữ chìa khóa để làm chậm hoặc ngăn chặn đợt bùng phát tiếp theo. Ông nói: "Chúng ta sẽ có một đại dịch khác, cho dù đó là trong vài năm hay một thập kỷ. Và chúng ta chưa chuẩn bị đầy đủ cho nó". “Cách tốt nhất để chuẩn bị là chuẩn bị sẵn càng nhiều vắc-xin và thuốc càng tốt để chúng ta có thể chống lại sự bùng phát sớm với hiệu quả tối đa.”

Nguồn Đại học Yale