Khám phá có thể giải thích tại sao phụ nữ dễ mắc bệnh Alzheimer hơn

Các nhà khoa học tại Scripps Research và Viện Công nghệ Massachusetts (MIT) đã tìm ra manh mối về nguyên nhân phân tử của bệnh Alzheimer - manh mối cũng có thể giải thích tại sao phụ nữ có nguy cơ mắc bệnh cao hơn.

Trong nghiên cứu, được báo cáo vào ngày 14 tháng 12 năm 2022, trên tạp chí Science Advances , các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng một dạng protein miễn dịch gây viêm, đặc biệt có hại được biến đổi về mặt hóa học có tên là bổ sung C3 hiện diện ở mức độ cao hơn nhiều trong não của những phụ nữ đã chết vì nhiễm trùng huyết. bệnh, so với những người đàn ông đã chết vì căn bệnh này. Họ cũng chỉ ra rằng estrogen - giảm sản xuất trong thời kỳ mãn kinh - thường bảo vệ chống lại việc tạo ra dạng bổ thể C3 này.

Tác giả chính của nghiên cứu Stuart Lipton, MD, Tiến sĩ, giáo sư và Step cho biết: “Những phát hiện mới của chúng tôi cho thấy rằng sự biến đổi hóa học của một thành phần trong hệ thống bổ sung giúp thúc đẩy bệnh Alzheimer và có thể giải thích, ít nhất một phần, tại sao căn bệnh này chủ yếu ảnh hưởng đến phụ nữ”. Family Foundation Endowed Chủ tịch tại Khoa Y học Phân tử tại Scripps Research và một nhà thần kinh học lâm sàng ở La Jolla, California.

Nghiên cứu này là sự hợp tác với một nhóm do Steven Tannenbaum, Tiến sĩ, Giáo sư Kỹ thuật Sinh học, Hóa học và Độc học tại MIT, đứng đầu là Post Tenure Underwood-Prescott.

Bệnh Alzheimer, dạng sa sút trí tuệ phổ biến nhất xảy ra khi lão hóa, hiện đang ảnh hưởng đến khoảng sáu triệu người chỉ riêng ở Hoa Kỳ. Nó luôn gây tử vong, thường là trong vòng một thập kỷ kể từ khi khởi phát và không có phương pháp điều trị nào được phê duyệt có thể ngăn chặn quá trình bệnh chứ đừng nói đến việc đảo ngược nó. Những thiếu sót của phương pháp điều trị phản ánh thực tế là các nhà khoa học chưa bao giờ hiểu đầy đủ cách thức phát triển của bệnh Alzheimer. Các nhà khoa học cũng không biết đầy đủ lý do tại sao phụ nữ chiếm gần hai phần ba các trường hợp.

Phòng thí nghiệm của Lipton nghiên cứu các sự kiện sinh hóa và phân tử có thể là nguyên nhân của các bệnh thoái hóa thần kinh, bao gồm cả phản ứng hóa học tạo thành một loại bổ sung C3 đã được sửa đổi -- một quá trình gọi là quá trình nitro hóa protein S. Lipton và các đồng nghiệp của ông trước đây đã phát hiện ra phản ứng hóa học này, xảy ra khi một phân tử liên quan đến oxit nitric (NO) liên kết chặt chẽ với một nguyên tử lưu huỳnh (S) trên một khối protein xây dựng axit amin cụ thể để tạo thành một "protein SNO" biến đổi. " Biến đổi protein bởi các cụm nguyên tử nhỏ như NO là phổ biến trong các tế bào và thường kích hoạt hoặc hủy kích hoạt chức năng của protein mục tiêu. Vì các lý do kỹ thuật, quá trình S-nitrosylation khó nghiên cứu hơn so với các biến đổi protein khác, nhưng Lipton nghi ngờ rằng "cơn bão SNO" của các protein này có thể là nguyên nhân chính gây ra bệnh Alzheimer'

Đối với nghiên cứu mới, các nhà nghiên cứu đã sử dụng các phương pháp mới để phát hiện S-nitrosylation để định lượng các protein được biến đổi trong 40 bộ não con người sau khi chết. Một nửa bộ não là của những người đã chết vì bệnh Alzheimer, và một nửa là của những người không mắc bệnh này -- và mỗi nhóm được chia đều cho nam và nữ.

Trong những bộ não này, các nhà khoa học đã tìm thấy 1.449 loại protein khác nhau đã được S-nitrosyl hóa. Trong số các protein thường được sửa đổi theo cách này, có một số protein đã được gắn với bệnh Alzheimer, bao gồm cả bổ thể C3. Đáng chú ý, mức độ S-nitrosylated C3 (SNO-C3) trong não của phụ nữ mắc bệnh Alzheimer cao hơn gấp sáu lần so với não của nam giới mắc bệnh Alzheimer.

Hệ thống bổ sung là một phần tiến hóa lâu đời hơn của hệ thống miễn dịch của con người. Nó bao gồm một họ protein, bao gồm cả C3, có thể kích hoạt lẫn nhau để thúc đẩy quá trình viêm trong cái được gọi là "dòng thác bổ sung". Các nhà khoa học đã biết từ hơn 30 năm rằng não của người bệnh Alzheimer có hàm lượng protein bổ sung và các dấu hiệu viêm khác cao hơn so với não bình thường về mặt thần kinh. Nhiều nghiên cứu gần đây đã chỉ ra cụ thể rằng các protein bổ sung có thể kích hoạt các tế bào miễn dịch cư trú trong não được gọi là microglia để phá hủy các khớp thần kinh - các điểm kết nối mà qua đó các tế bào thần kinh gửi tín hiệu cho nhau. Hiện nay, nhiều nhà nghiên cứu nghi ngờ rằng cơ chế phá hủy khớp thần kinh này ít nhất một phần là nền tảng của quá trình bệnh Alzheimer,

Tại sao SNO-C3 lại phổ biến hơn ở não phụ nữ mắc bệnh Alzheimer? Từ lâu đã có bằng chứng cho thấy nội tiết tố nữ estrogen có thể có tác dụng bảo vệ não trong một số điều kiện; do đó, các nhà nghiên cứu đã đưa ra giả thuyết rằng estrogen đặc biệt bảo vệ não của phụ nữ khỏi quá trình nitrat hóa C3 S - và sự bảo vệ này sẽ mất đi khi nồng độ estrogen giảm mạnh khi mãn kinh. Các thí nghiệm với các tế bào não người được nuôi cấy đã ủng hộ giả thuyết này, tiết lộ rằng SNO-C3 tăng lên khi nồng độ estrogen (?-estradiol) giảm xuống, do sự kích hoạt của một loại enzyme tạo ra NO trong tế bào não. Sự gia tăng SNO-C3 này kích hoạt sự phá hủy vi mô của các khớp thần kinh.

"Tại sao phụ nữ có nhiều khả năng mắc bệnh Alzheimer từ lâu đã là một bí ẩn, nhưng tôi nghĩ rằng kết quả của chúng tôi đại diện cho một phần quan trọng của câu đố giải thích một cách máy móc tính dễ bị tổn thương ngày càng tăng của phụ nữ khi có tuổi," Lipton nói.

Ông và các đồng nghiệp của mình hiện hy vọng sẽ tiến hành thêm các thí nghiệm với các hợp chất khử nitrosyl hóa - loại bỏ biến đổi SNO - để xem liệu chúng có thể làm giảm bệnh lý ở mô hình động vật của bệnh Alzheimer và cuối cùng là ở người hay không.

Nguồn Viện nghiên cứu Scripps .