Một cơ chế điều chỉnh quan trọng của sự phát triển tế bào đã được giải mã

Để hiểu rõ hơn về quy định của nó, một nhóm từ Đại học Geneva (UNIGE), phối hợp với các nhà nghiên cứu từ Đại học Martin Luther (MLU) của Halle-Wittenberg ở Đức, và Trung tâm Hình ảnh Dubochet (UNIGE-UNIL-EPFL) mới khánh thành gần đây ), đã xác định được cấu trúc của phức hợp SEA - một tập hợp các protein phụ thuộc lẫn nhau - chịu trách nhiệm kiểm soát mTOR. Việc phát hiện ra cấu trúc này cho phép hiểu rõ hơn về cách các tế bào cảm nhận mức độ dinh dưỡng để điều chỉnh sự phát triển của chúng. Tác phẩm này có thể được đọc trong tạp chíBản chất .

Từ nấm men sang người, protein mTOR (mục tiêu của rapamycin ở động vật có vú) là chất điều khiển trung tâm của sự phát triển tế bào. Protein này phản ứng với các tín hiệu khác nhau trong môi trường của tế bào, chẳng hạn như chất dinh dưỡng và kích thích tố, và điều chỉnh nhiều chức năng cơ bản của tế bào, chẳng hạn như tổng hợp protein và lipid, sản xuất năng lượng bởi ty thể và tổ chức cấu trúc của tế bào. Sự gián đoạn trong hoạt động mTOR là nguyên nhân của một số bệnh, bao gồm tiểu đường, béo phì, động kinh và các loại ung thư khác nhau.

Phòng thí nghiệm của Robbie Loewith, Giáo sư Khoa Sinh học Phân tử và Tế bào tại Khoa Khoa học UNIGE và là Giám đốc Trung tâm Quốc gia về Năng lực Nghiên cứu Sinh học Hóa học, quan tâm đến quy định của mTOR, và đặc biệt là trong phức hợp SEA. , là cảm biến trực tiếp của các chất dinh dưỡng và kiểm soát hoạt động của mTOR. Phức hợp SEA bao gồm tám protein. Một phần của phức hợp ĐMC (SEACIT) tham gia vào quá trình ức chế hoạt động của mTOR, trong khi phần khác (SEACAT) tham gia vào quá trình hoạt hóa của nó.

Trong trường hợp thiếu chất dinh dưỡng, protein mTOR bị chặn lại bởi SEACIT subcomplex và do đó, sự phát triển của tế bào bị ngăn cản. Ngược lại, khi có sự hiện diện của các chất dinh dưỡng, SEACAT subcomplex được cho là ức chế SEACIT subcomplex, không còn có thể ngăn chặn protein mTOR. Sau đó, bộ điều khiển trung tâm có thể phát huy vai trò kích hoạt của nó đối với sự phát triển của tế bào, ví dụ, bằng cách kích thích sản xuất protein và lipid. SEACAT điều chỉnh SEACIT như thế nào vẫn chưa được hiểu rõ.

Để xác định sự tương tác giữa các protein của phức hợp SEA, và do đó hiểu rõ hơn về cách thức hoạt động của chúng, các nhà nghiên cứu đã tiến hành xác định cấu trúc của phức hợp này. Sau khi tách phức hợp SEA về mặt sinh hóa khỏi tất cả các thành phần khác trong tế bào, các nhà khoa học đã sử dụng công nghệ của Trung tâm Hình ảnh Dubochet của UNIGE, UNIL và EPFL để thu được cấu trúc phân tử của nó bằng kính hiển vi điện tử lạnh (cryo-EM).

Lucas Tafur, một nhà nghiên cứu tại Cục giải thích: “Bằng cách đóng băng các mẫu rất nhanh ở -180 ° C, cryo-EM cho phép thu được cấu trúc của các protein ở trạng thái ban đầu, tức là ở dạng ba chiều chức năng của chúng. của Sinh học phân tử và tế bào và là tác giả đầu tiên của nghiên cứu.

SEACAT là cần thiết nhưng không đủ

Các hoạt động sinh hóa của các thành phần khác nhau của phức hợp sau đó được thử nghiệm trong phòng thí nghiệm. Mặc dù subcomplex SEACAT ở dạng hoạt động (như khi có chất dinh dưỡng), các nhà nghiên cứu quan sát thấy rằng subcomplex SEACIT vẫn hoạt động và có khả năng ngăn chặn mTOR. '' Kết quả này rất bất ngờ vì SEACAT từ lâu đã được mô tả là chất ức chế trực tiếp SEACIT. Do đó, chúng tôi dự kiến ​​SEACIT sẽ không hoạt động khi có SEACAT đang hoạt động. Kết quả của chúng tôi cho thấy SEACAT hoạt động nhiều hơn như một giá đỡ cho việc tuyển dụng các protein điều hòa khác và do đó, sự hiện diện của nó là cần thiết nhưng không đủ để ức chế SEACIT, '' Robbie Loewith, tác giả cuối cùng của nghiên cứu giải thích.

Có được cấu trúc của phức hợp ĐMC đã cho phép làm nổi bật các liên kết còn thiếu trong dòng quy định mTOR. '' Tất nhiên, bây giờ chúng tôi cần xác định những đối tác chưa được biết đến liên kết với khu phức hợp này. Lucas Tafur kết luận rằng những yếu tố mới này có thể trở thành mục tiêu điều trị cho các khối u nơi hoạt động của mTOR trở nên trầm trọng hơn.

Nguồn Université de Genève