Phương pháp điều trị tiềm năng cho các bệnh chuyển hóa.

"Trao đổi chất" mô tả những thay đổi hóa học của cơ thể tạo ra các vật liệu cần thiết cho sự tăng trưởng và sức khỏe tổng thể. Chất chuyển hóa là những chất được tạo ra và sử dụng trong quá trình trao đổi chất này - hoặc, như một phát hiện mới của Scripps Research và nhánh phát triển thuốc của nó, Calibr, chỉ ra, chúng cũng có thể là những phân tử mạnh để điều trị các bệnh nghiêm trọng.

Trong một nghiên cứu từ Metabolites được công bố vào tháng 8 năm 2022, các nhà nghiên cứu đã sử dụng công nghệ khám phá thuốc mới để phát hiện ra một chất chuyển hóa có thể chuyển đổi tế bào mỡ trắng (mỡ "xấu") thành tế bào mỡ nâu (mỡ "tốt"). Khám phá này cung cấp một cách tiềm năng để giải quyết các tình trạng chuyển hóa như béo phì, tiểu đường loại 2 và bệnh tim mạch. Thậm chí, nó còn nói lên lời hứa sử dụng phương pháp khám phá thuốc sáng tạo này để xác định vô số phương pháp trị liệu tiềm năng khác.

Đồng tác giả cao cấp Gary Siuzdak, Tiến sĩ, Giám đốc cấp cao của Trung tâm Scripps về Chuyển hóa và là giáo sư Hóa học, Phân tử và Sinh học Tính toán tại Scripps Research cho biết. . "Với công nghệ của chúng tôi, chúng tôi có thể rút ra các chất chuyển hóa nội sinh - nghĩa là những chất mà cơ thể tự tạo ra - có thể có tác động tương tự như một loại thuốc với ít tác dụng phụ hơn. Tiềm năng của phương pháp này thậm chí còn được chứng minh bởi FDA sự chấp thuận gần đây của Relyvrio, sự kết hợp của hai chất chuyển hóa nội sinh để điều trị bệnh xơ cứng teo cơ một bên (ALS). "

Các bệnh chuyển hóa thường do mất cân bằng nội môi năng lượng - nói cách khác, khi cơ thể thu nạp nhiều năng lượng hơn mức tiêu hao. Đây là lý do tại sao một số phương pháp điều trị tập trung vào việc chuyển đổi các tế bào mỡ trắng (được gọi là tế bào mỡ) thành các tế bào mỡ nâu. Tế bào mỡ trắng dự trữ năng lượng dư thừa và cuối cùng có thể dẫn đến các bệnh chuyển hóa như béo phì, trong khi tế bào mỡ nâu phân giải năng lượng dự trữ này thành nhiệt - cuối cùng làm tăng tiêu hao năng lượng của cơ thể và giúp đưa cơ thể trở lại trạng thái cân bằng.

Để phát hiện ra một liệu pháp có thể kích thích sản xuất tế bào mỡ nâu, các nhà nghiên cứu đã tìm kiếm thông qua bộ sưu tập tái định vị thuốc ReFRAME của Calibr - một thư viện gồm 14.000 hợp chất thuốc đã được FDA chấp thuận cho các bệnh khác hoặc đã được thử nghiệm rộng rãi về độ an toàn cho con người. . Sử dụng sàng lọc thông lượng cao - một phương pháp khám phá thuốc tự động để tìm kiếm thông qua các nguồn thông tin lớn - các nhà khoa học đã quét ReFRAME để tìm một loại thuốc có các khả năng cụ thể này.

Đây là cách họ phát hiện ra zafirlukast, một loại thuốc được FDA chấp thuận dùng để điều trị bệnh hen suyễn. Thông qua một loạt các thí nghiệm nuôi cấy tế bào, họ phát hiện ra zafirlukast có thể biến các tế bào tiền thân của tế bào mỡ (được gọi là tiền tế bào) thành các tế bào mỡ chủ yếu là màu nâu, cũng như chuyển đổi các tế bào mỡ trắng thành các tế bào mỡ nâu.

Trong khi một phát hiện đáng khích lệ, zafirlukast gây độc khi sử dụng ở liều cao hơn, và không hoàn toàn rõ ràng zafirlukast đã chuyển đổi các tế bào mỡ như thế nào. Đây là lúc các nhà nghiên cứu hợp tác với Siuzdak và nhóm chuyên gia về chất chuyển hóa của ông.

"Chúng tôi cần sử dụng các công cụ bổ sung để phá vỡ các hóa chất trong cơ chế của zafirlukast", Kristen Johnson, tiến sĩ, đồng tác giả của bài báo và là giám đốc của Translational Drug Discovery Research tại Calibr cho biết. "Theo cách khác, liệu chúng ta có thể tìm thấy một chất chuyển hóa mang lại hiệu quả chức năng tương tự như zafirlukast, nhưng không có tác dụng phụ không?"

Siuzdak và nhóm của ông đã thiết kế một bộ thí nghiệm mới, được gọi là sàng lọc các hoạt động chuyển hóa bắt đầu bằng thuốc (DIAM), để giúp trả lời câu hỏi của Johnson. DIAM sử dụng các công nghệ như sắc ký lỏng (một công cụ tách các thành phần trong hỗn hợp) và khối phổ (một kỹ thuật phân tích tách các hạt theo trọng lượng và điện tích) để tập hợp hàng nghìn phân tử và xác định các chất chuyển hóa cụ thể. Trong trường hợp này, các nhà nghiên cứu đang tìm kiếm các chất chuyển hóa trong mô mỡ có thể dẫn đến sản xuất tế bào mỡ màu nâu.

Sau khi giảm 30.000 tính năng trao đổi chất xuống chỉ còn 17 chất chuyển hóa, họ đã tìm thấy myristoylglycine - một chất chuyển hóa nội sinh thúc đẩy việc tạo ra các tế bào mỡ màu nâu, mà không gây hại cho tế bào. Trong số hàng nghìn đặc điểm chuyển hóa được đo trong phân tích, chỉ có myristoylglycine có đặc điểm đặc biệt này, ngay cả trong số các chất chuyển hóa gần như giống nhau về cấu trúc.

Johnson cho biết thêm: “Việc xác định myristoylglycine trong số hàng nghìn phân tử khác nói lên sức mạnh của phương pháp tiếp cận của Siuzdak và những công nghệ này. "Phát hiện của chúng tôi minh họa điều gì sẽ xảy ra khi một nhóm hóa học phân tích và một nhóm khám phá thuốc cộng tác chặt chẽ với nhau."

Nguồn Viện nghiên cứu Scripps