Một hướng tiềm năng để phát triển các liệu pháp kháng vi-rút phổ rộng

Các thí nghiệm trên chuột và nuôi cấy tế bào cho thấy rằng việc ngăn chặn chức năng của một loại enzym cụ thể có trong tất cả các tế bào sẽ kích hoạt phản ứng miễn dịch bẩm sinh mạnh mẽ, tuyến phòng thủ đầu tiên của cơ thể chống lại bất kỳ kẻ xâm lược nước ngoài nào. Khi bị thách thức bởi một số loại vi rút trong nghiên cứu, phản ứng này làm giảm đáng kể sự nhân lên của các phần tử vi rút và bảo vệ phổi chuột khỏi bị hư hại.

Vẫn còn một số con đường để khám phá, nhưng các nhà khoa học cho biết phát hiện này có thể giúp thay đổi cách tiếp cận phát triển thuốc kháng vi-rút.

Jianrong Li, đồng tác giả cao cấp của nghiên cứu và là giáo sư vi rút học tại Viện Khoa học Thú y và Bệnh truyền nhiễm thuộc Đại học bang Ohio cho biết: “Điển hình, trong quá trình phát triển thuốc kháng vi-rút, câu nói là 'một con bọ, một loại thuốc'.

"Một loại thuốc có thể kích thích hệ thống miễn dịch có các hoạt động kháng virus trên diện rộng sẽ rất hấp dẫn - một loại thuốc chống lại nhiều loại bọ sẽ là một tình huống lý tưởng."

Nghiên cứu được công bố trên tạp chí Proceedings of the National Academy of Sciences .

Khám phá này được thực hiện một phần nhờ kỹ thuật mà các nhà nghiên cứu đã sử dụng để lập bản đồ vị trí chính xác của quá trình sửa đổi RNA mà họ đang nghiên cứu và để xem loại enzyme nào đã thực hiện sửa đổi. Việc lập bản đồ đã giúp họ xác định rằng hoạt động của enzym này không xảy ra ở vi rút, mà ở các vật chủ có vú mà vi rút muốn lây nhiễm.

"Nếu bạn có thể phát hiện ra sửa đổi, thì bạn có thể nghiên cứu và nhắm mục tiêu nó. Nhưng phải mất một thời gian để tìm ra điều này - khi bắt đầu đại dịch, rất nhiều người, bao gồm cả phòng thí nghiệm của chúng tôi, đã nghiên cứu các sửa đổi ARN trong vật chủ. và virus, ”đồng tác giả Chuan He, John T. Wilson, Giáo sư Hóa học, Hóa sinh và Sinh học phân tử tại Đại học Chicago cho biết. "Hóa ra chìa khóa ở đây không phải là sự sửa đổi RNA của virus, mà là sự sửa đổi RNA của vật chủ, và nó kích hoạt phản ứng miễn dịch của vật chủ."

Các loại vi rút được thử nghiệm chống lại phản ứng miễn dịch trong nghiên cứu này bao gồm hai loại vi rút có thể gây nhiễm trùng đường hô hấp nặng ở trẻ sơ sinh và người già, vi rút hợp bào hô hấp ở người và vi rút siêu vi trùng ở người, cũng như vi rút hô hấp ở chuột có tên là vi rút Sendai, vi rút viêm miệng mụn nước được tìm thấy ở gia súc và virus herpes simplex, một loại virus DNA. Các nhà nghiên cứu cho biết dữ liệu sơ bộ từ các nghiên cứu trước đó trong nuôi cấy tế bào cho thấy vi rút SARS-CoV-2 có thể được kiểm soát tương tự bằng chiến lược kháng vi rút này.

Bản thân sự biến đổi RNA, được gọi là methyl hóa cytosine-5, hoặc m 5 C, thực sự là những gì cần được thay đổi để kích hoạt phản ứng của hệ thống miễn dịch. Nó là một trong khoảng 170 biến đổi hóa học đã biết trên các phân tử ARN trong cơ thể sống có ảnh hưởng đến các quá trình sinh học theo nhiều cách khác nhau.

Thay vì nhắm mục tiêu vào việc sửa đổi, các nhà nghiên cứu đã có thể ức chế chức năng của một enzyme quan trọng trong quá trình đó, được gọi là NSUN2, để ngăn chặn sự thay đổi RNA. Họ phát hiện ra rằng việc đàn áp NSUN2 bằng cách sử dụng các kỹ thuật đánh bật gen và các tác nhân thí nghiệm, tạo ra một chuỗi các hoạt động tế bào dẫn đến sản sinh mạnh mẽ interferon loại 1, một trong những chiến binh mạnh nhất trong phản ứng kháng virus bẩm sinh.

Nhóm nghiên cứu cho biết: “Thật đáng kinh ngạc, sự tắc nghẽn của NSUN2 gần như ngăn chặn hoàn toàn sự sao chép của vi rút viêm miệng mụn nước, một loại vi rút mô hình thường giết chết các tế bào vật chủ trong vòng 24 giờ và sao chép đến một hiệu giá rất cao, đồng thời ức chế mạnh mẽ cả vi rút RNA và DNA”. - tác giả đầu tiên Yuexiu Zhang, một nghiên cứu sinh tiến sĩ tại phòng thí nghiệm của Li.

Nó chỉ ra rằng việc ngăn chặn chức năng của NSUN2 trong tế bào làm lộ ra các đoạn RNA, mặc dù thuộc về vật chủ, được coi là kẻ xâm lược ngoại lai, kích hoạt sản xuất interferon loại 1. Khi đã có ở mức cao này, protein sẽ ngăn chặn mối đe dọa thực sự: vi rút đang cố gắng gây nhiễm trùng.

Các nhà nghiên cứu đã xác minh chuỗi sự kiện này trong các thí nghiệm trên nhiều loại tế bào và mô hình phổi của con người trước khi quan sát tác động của việc ngăn chặn NSUN2 ở chuột.

Li cho biết: “Chúng tôi đã so sánh những con chuột thiếu NSUN2 với những con chuột hoang dã để xem virus hoạt động như thế nào. "Một khi chúng tôi ức chế NSUN2, sự nhân lên của virus trong phổi giảm đi và ít bệnh lý hơn ở phổi, và điều đó tương quan với việc tăng cường sản xuất interferon loại 1.

"Phát hiện này trên chuột và các thí nghiệm khác của chúng tôi đã chứng minh rằng NSUN2 là một mục tiêu có thể đánh thuốc được."

Các nhà nghiên cứu cho biết, các bước tiếp theo bao gồm phát triển một loại thuốc được thiết kế đặc biệt để ngăn chặn chức năng của NSUN2.

Nguồn Đại học Bang Ohi