Liệu pháp kết hợp thuốc ở chuột ngăn chặn sự kháng thuốc, ngăn chặn sự phát triển của khối u

Một trong những loại thuốc, cyclophosphamide, là một loại thuốc hóa trị liệu đã lỗi thời từng được sử dụng để điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ. Nó đã được thay thế bằng thuốc dựa trên bạch kim vào những năm 1980. Cả hai loại thuốc lúc đầu đều có tác dụng nhưng sẽ giảm dần sau vài tháng khi ung thư phát triển sức đề kháng. Thuốc dựa trên bạch kim trở thành tiêu chuẩn chăm sóc chủ yếu vì chúng ít gây ra tác dụng phụ hơn, nhưng về cơ bản chúng không cải thiện được tiên lượng. Ngày nay, bệnh nhân điển hình sống sót ít hơn một năm rưỡi sau khi chẩn đoán.

Tuy nhiên, trong nghiên cứu này, các nhà nghiên cứu đã chỉ ra rằng các tế bào ung thư phổi tế bào nhỏ kháng lại cyclophosphamide bằng cách kích hoạt một quy trình sửa chữa cụ thể, và chứng minh rằng việc ném cờ lê vào quy trình sửa chữa làm cho thuốc hiệu quả hơn nhiều, ít nhất là ở chuột. Các phát hiện có sẵn trực tuyến trên tạp chí Cancer Discovery, gợi ý một con đường dẫn đến các liệu pháp điều trị tốt hơn cho một trong những dạng ung thư ít điều trị nhất.

"Ung thư phổi tế bào nhỏ có một lựa chọn điều trị - hóa trị liệu dựa trên bạch kim - và điều đó có thể kéo dài thêm hai đến sáu tháng", đồng tác giả cao cấp Nima Mosammaparast, MD, PhD, một phó giáo sư về bệnh học & miễn dịch học và của y học tại Đại học Washington, và một nhà nghiên cứu tại Bệnh viện Người Do Thái Siteman Cancer Centerat Barnes và Trường Y Đại học Washington. "Vấn đề là những khối u này ban đầu đáp ứng với điều trị, nhưng sau đó chúng quay trở lại. Điều này đã không thay đổi trong 30 năm. Những khối u này chỉ có khả năng kháng thuốc ồ ạt với mọi thứ. Vì vậy, những gì nghiên cứu này cho thấy rằng chúng ta thực sự có thể kết hợp một nhắm mục tiêu với một loại thuốc cũ để giảm sức đề kháng và có khả năng làm cho việc điều trị tốt hơn nhiều và mang lại cho những bệnh nhân này cơ hội tốt hơn nhiều. "

Nghiên cứu đến với nhau một cách tình cờ. Đồng tác giả cao cấp Nicolas Reynoird, Tiến sĩ, giáo sư tại Đại học Grenoble Alpes, nghiên cứu cách truyền tín hiệu bên trong tế bào - và bãi bỏ quy định của tín hiệu như vậy - có thể dẫn đến sự tiến triển của ung thư và kháng thuốc. Một vài năm trước, nhóm của ông đã phát hiện ra rằng một loại protein được gọi là RNF113A có thể đóng một vai trò nào đó trong bệnh ung thư phổi tế bào nhỏ, nhưng các nhà nghiên cứu không thể xác định loại protein này có tác dụng gì. Trong khi đó, Mosammaparast đang nghiên cứu cách các tế bào sửa chữa DNA bị thương. Vào năm 2017, ông đã xuất bản một bài báo trên tạp chí Nature mô tả cách các tế bào ung thư sửa chữa một loại tổn thương DNA được gọi là tổn thương alkyl hóa, loại gây ra bởi cyclophosphamide. Bài báo lưu ý rằng RNF113A đóng một vai trò trong quá trình này. Reynoird về cơ bản được gọi là Mosammaparast, và cả hai đã hợp tác - cùng với đồng tác giả cao cấp Pawel K. Mazur, Tiến sĩ,

Nhóm nghiên cứu đã phát hiện ra rằng RNF113A được điều chỉnh bởi một loại protein có tên là SMYD3 được biểu hiện nhiều trong ung thư phổi tế bào nhỏ và một số bệnh ung thư khác. Mức độ cao của SMYD3 có liên quan đến bệnh xâm lấn nhiều hơn, tăng đề kháng với hóa trị liệu alkyl hóa và tiên lượng xấu hơn. Mô phổi khỏe mạnh có rất ít SMYD3, điều này khiến các nhà nghiên cứu nghĩ rằng việc hạ gục nó có thể nhắm vào các tế bào ung thư trong khi thải ra những tế bào khỏe mạnh.

Vì vậy, họ đã thử nó. Các nhà nghiên cứu đã tạo ra các mô hình chuột về bệnh ở người bằng cách ghép các tế bào ung thư từ hai người bị ung thư phổi tế bào nhỏ vào các nhóm chuột riêng biệt. Một nhóm tế bào đến từ một bệnh nhân chưa được điều trị, do đó các tế bào không có cơ hội phát triển sức đề kháng. Người còn lại đến từ một bệnh nhân đã được điều trị và trở nên kháng với liệu pháp dựa trên bạch kim tiêu chuẩn.

Tất cả những con chuột đều phát triển khối u. Khi các khối u đủ lớn, các nhà nghiên cứu đã điều trị chuột bằng chất ức chế SMYD3, cyclophosphamide, cả hai hoặc dung dịch không hoạt động. Chỉ riêng việc ức chế SMYD3 đã làm chậm sự phát triển của các khối u một cách khiêm tốn. Cyclophosphamide ban đầu ngăn chặn sự phát triển của khối u ở cả hai bệnh nhân, nhưng các khối u bắt đầu phát triển trở lại sau khoảng hai tuần, cho thấy rằng họ đã phát triển sức đề kháng. Tuy nhiên, sự kết hợp của hai loại thuốc đã ngăn chặn các khối u theo dõi của chúng. Chúng đã không bắt đầu phát triển trong suốt thời gian thử nghiệm.

“Chúng tôi đang nói chuyện với một số nhóm khác về việc bắt đầu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 càng sớm càng tốt,” Mosammaparast nói. "Một trong những thách thức mà chúng tôi sẽ phải đối mặt là thuyết phục các bác sĩ quay trở lại với một loại thuốc cũ. Nhưng điều tốt đẹp về chiến lược này là nó có thể hoạt động khi các liệu pháp hiện tại đã thất bại. Phương pháp điều trị này cũng hiệu quả chống lại khối u từ bệnh nhân đã tái phát khi điều trị bằng bạch kim như đã làm với bệnh nhân không được điều trị. Những người bị ung thư phổi tế bào nhỏ đang rất cần các phương pháp điều trị tốt hơn và tôi rất vui mừng về những khả năng ở đây. "

Nguồn Trường Y Đại học Washington