Nghiên cứu Y - Dược Thứ ba, ngày 23/6/2020

Công cụ mới để phát triển thuốc điều trị ung thư

Các quá trình tế bào như phiên mã thường diễn ra trong các giọt tế bào nhỏ gọi là ngưng tụ. Một nghiên cứu mới cho thấy cơ chế mà các phân tử nhỏ, bao gồm cả thuốc trị ung thư, tập trung trong những giọt này - một phát hiện có thể có ý nghĩa đối với sự phát triển của phương pháp điều trị ung thư mới.
Ảnh minh họa
Ảnh minh họa
 Nếu các nhà nghiên cứu có thể điều chỉnh một hóa chất để tìm kiếm và tập trung vào một loại giọt đặc biệt, thì nó có thể có tác động tích cực đến hiệu quả phân phối của thuốc.

Trong nước bên trong một tế bào, các quá trình phức tạp diễn ra trong các khoang chức năng nhỏ gọi là bào quan. Ty thể sản xuất năng lượng là các bào quan, cũng như bộ máy golgi diềm, giúp vận chuyển các vật liệu tế bào. Cả hai khoang này được ràng buộc bởi màng mỏng.

Nhưng trong vài năm qua, nghiên cứu tại Viện Whitehead và các nơi khác đã chỉ ra rằng có những bào quan tế bào khác được tổ chức với nhau mà không có màng. Các bào quan này, được gọi là ngưng tụ, là những giọt nhỏ giữ các protein nhất định gần nhau giữa sự hỗn loạn của tế bào, cho phép các chức năng phức tạp diễn ra bên trong. "Chúng tôi biết khoảng 20 loại ngưng tụ trong tế bào cho đến nay", Isaac Klein, một nghiên cứu sinh trong phòng thí nghiệm của Richard Young tại Viện Whitehead và bác sĩ ung thư tại Viện Ung thư Dana-Farber nói.

Bây giờ, trong một bài báo đăng trên Science ngày 19 tháng 6, Klein và Ann Boija, một postdoc khác trong phòng thí nghiệm của Young, cho thấy cơ chế mà các phân tử nhỏ, bao gồm cả thuốc trị ung thư, tập trung trong những giọt tế bào này - một phát hiện có thể có ý nghĩa đối với sự phát triển của phương pháp điều trị ung thư mới. Nếu các nhà nghiên cứu có thể điều chỉnh một hóa chất để tìm kiếm và tập trung vào một loại giọt đặc biệt, thì nó có thể có tác động tích cực đến hiệu quả phân phối của thuốc. "Chúng tôi nghĩ rằng, có lẽ đó là một con đường mà chúng ta có thể cải thiện phương pháp điều trị ung thư và khám phá những phương pháp mới", Klein nói.

"Nghiên cứu này là một phần của cách nhìn mới về cách tổ chức trong các tế bào", Phillip Sharp, giáo sư tại Viện Nghiên cứu Ung thư Tích hợp của Viện Công nghệ Massachusetts và đồng tác giả của nghiên cứu cho biết. "Các tế bào không phải là những vũng súp nhỏ, tất cả được trộn lẫn với nhau. Chúng thực sự là những đơn vị ngăn nắp, có tổ chức cao và tổ chức đó rất quan trọng trong chức năng và bệnh tật của chúng. Chúng tôi mới bắt đầu hiểu điều đó, và bài báo mới này là Bước thực sự quan trọng, sử dụng cái nhìn sâu sắc đó, để hiểu làm thế nào để có khả năng điều trị bệnh khác nhau. "

Ngưng tụ và phân phối thuốc

Để khám phá các tính chất khác nhau của chất ngưng tụ bên trong nhân của tế bào ảnh hưởng đến việc cung cấp thuốc điều trị ung thư, Boija và Klein đã chọn một vài ví dụ ngưng tụ để nghiên cứu. Chúng bao gồm các đốm nối, lưu trữ các vật liệu tế bào cần thiết cho quá trình ghép RNA, nucleoli, nơi các ribosome được hình thành và một loại giọt mới Phòng thí nghiệm của Young được phát hiện vào năm 2018 được gọi là ngưng tụ phiên mã. Những ngưng tụ mới này tập hợp tất cả các protein khác nhau cần thiết để sao chép thành công một gen.

Các nhà nghiên cứu đã tạo ra bộ bốn chất ngưng tụ có nhãn huỳnh quang khác nhau bằng cách thêm các thẻ phát sáng vào các protein đánh dấu đặc trưng cho từng loại giọt. Ví dụ, ngưng tụ phiên mã được đánh dấu bởi protein MED1 hình thành giọt, nối các đốm với một protein gọi là SRSF2 và nucleoli bởi FIB1 và ​​NPM1.

Bây giờ họ có thể phân biệt các giọt riêng lẻ theo mục đích tế bào của họ, nhóm nghiên cứu, cùng với sự giúp đỡ của Nathanael Gray, nhà sinh học hóa học tại Đại học Harvard và Viện Ung thư Dana-Farber, đã tạo ra các phiên bản huỳnh quang của các loại thuốc quan trọng trên lâm sàng. Các loại thuốc được thử nghiệm bao gồm cisplatin và mitoxantrone, hai loại thuốc chống khối u thường được sử dụng trong hóa trị liệu. Những liệu pháp này là đối tượng thử nghiệm hoàn hảo, bởi vì cả hai đều nhắm đến các protein nằm trong phần ngưng tụ hạt nhân.


Các nhà nghiên cứu đã thêm các loại thuốc trị ung thư vào hỗn hợp có chứa các giọt khác nhau (và chỉ có các giọt nhỏ, không có mục tiêu thuốc thực tế nào) và thấy rằng các loại thuốc tự phân loại thành các chất ngưng tụ cụ thể. Mitoxantrone tập trung ở dạng ngưng tụ được đánh dấu bởi MED1, FIB1 và ​​NPM1, tránh chọn lọc các chất khác. Cisplatin cũng vậy, cho thấy mối quan hệ đặc biệt đối với các giọt được tổ chức bởi MED1.

"Phát hiện lớn với những nghiên cứu in vitro này là một loại thuốc có thể tập trung trong ngưng tụ phiên mã độc lập với mục tiêu của nó," Boija nói. "Chúng tôi từng nghĩ rằng thuốc đến đúng nơi vì mục tiêu của chúng là ở đó, nhưng trong hệ thống in vitro của chúng tôi, mục tiêu không có ở đó. Điều đó thực sự nhiều thông tin - nó cho thấy thuốc thực sự được tập trung theo một cách khác so với chúng tôi nghĩ."

Để hiểu lý do tại sao một số loại thuốc được thu hút vào ngưng tụ phiên mã, họ đã sàng lọc một bảng thuốc nhuộm biến đổi hóa học và thấy rằng phần quan trọng của nhiều loại thuốc - phần khiến chúng tập trung vào ngưng tụ phiên mã - là cấu trúc vòng thơm của các phân tử . Các vòng thơm là các nhóm nguyên tử carbon ổn định, hình vòng. Vòng thơm trong một số loại thuốc được cho là xếp chồng lên nhau bằng các axit amin của MED1, dẫn đến thuốc tập trung ở dạng ngưng tụ phiên mã.

Có thể điều chỉnh một loại thuốc để vào một nước ngưng nhất định là một công cụ mạnh mẽ cho các nhà phát triển thuốc. "Chúng tôi thấy rằng nếu chúng tôi thêm một nhóm thơm vào một phân tử, nó sẽ trở nên tập trung trong phần ngưng tụ phiên mã", Boija nói. "Đó là loại tương tác rất quan trọng khi chúng tôi thiết kế các loại thuốc mới để đưa vào ngưng tụ phiên mã - và có lẽ chúng tôi có thể cải thiện các loại thuốc hiện có bằng cách sửa đổi cấu trúc của chúng. Điều này sẽ rất thú vị khi xem xét."

Thuốc tập trung ở đâu ảnh hưởng đến việc họ chống ung thư tốt như thế nào

Để công cụ này thực sự hữu ích trong việc phát triển thuốc, các nhà nghiên cứu phải đảm bảo rằng nồng độ trong các giọt cụ thể sẽ thực sự ảnh hưởng đến hiệu suất của thuốc. Boija và Klein đã quyết định thử nghiệm điều này bằng cách sử dụng cisplatin, được rút ra từ ngưng tụ phiên mã bởi MED1 và hoạt động để chống ung thư bằng cách thêm các phân tử bạch kim clunky vào chuỗi DNA. Điều này làm hỏng vật liệu di truyền của tế bào khối u. Khi các nhà nghiên cứu sử dụng cisplatin cho hỗn hợp các chất ngưng tụ khác nhau, cả trong ống nghiệm và trong tế bào, thuốc sẽ thay đổi DNA tốt nhất nằm trong các ngưng tụ phiên mã.

Điều này có thể giải thích tại sao cisplatin và các loại thuốc bạch kim khác có hiệu quả chống lại rất nhiều bệnh ung thư khác nhau, Young, cũng là giáo sư sinh học tại MIT nói; Các gen gây ung thư thường mang các vùng DNA được gọi là siêu tăng cường, cực kỳ hoạt động trong phiên mã, dẫn đến ngưng tụ phiên mã rất lớn. "Bây giờ chúng tôi nghĩ rằng lý do mà các loại thuốc như cisplatin có thể hoạt động tốt ở những bệnh nhân mắc các bệnh ung thư khác nhau là do chúng trở nên tập trung chọn lọc tại các gen gây ung thư, nơi xảy ra các ngưng tụ phiên mã lớn này", ông nói. "Hiệu quả là đưa thuốc vào gen gây ra mỗi bệnh ung thư rất nguy hiểm."

Một bí ẩn kháng thuốc, đã giải quyết

Những hiểu biết mới về hành vi ngưng tụ cũng cung cấp một số câu trả lời cho một câu hỏi khác trong nghiên cứu ung thư: tại sao mọi người miễn dịch với thuốc ung thư vú tamoxifen.Tamoxifen hoạt động bằng cách gắn vào các thụ thể estrogen trong tế bào ung thư, ngăn không cho chúng có được hormone. phát triển và cuối cùng làm chậm hoặc ngừng hoàn toàn sự hình thành các tế bào ung thư mới. Thuốc là một trong những phương pháp điều trị hiệu quả nhất cho căn bệnh này, giúp giảm tỷ lệ tái phát đối với ung thư vú ER + khoảng 50%.

Thật không may, nhiều bệnh nhân nhanh chóng phát triển sự đề kháng với tamoxifen - đôi khi chỉ vài tháng sau khi họ bắt đầu dùng thuốc. Điều này xảy ra theo nhiều cách - ví dụ, đôi khi các tế bào ung thư sẽ biến đổi để có thể loại bỏ tamoxifen ra khỏi tế bào, hoặc đơn giản là sản xuất ít thụ thể estrogen hơn để thuốc liên kết. Một dạng kháng thuốc có liên quan đến việc sản xuất quá mức protein MED1, nhưng các nhà khoa học không biết tại sao.

Với kiến ​​thức mới của họ về cách hoạt động của một loại thuốc bị ảnh hưởng bởi nơi nó tập trung, Boija và Klein đã đưa ra một giả thuyết: MED1 thêm có thể làm tăng kích thước của các giọt, làm loãng nồng độ tamoxifen và khiến thuốc khó bị ràng buộc hơn. mục tiêu của nó. Khi họ thử nghiệm điều này trong phòng thí nghiệm, nhóm nghiên cứu phát hiện ra rằng nhiều MED1 thực sự đã gây ra những giọt lớn hơn, dẫn đến nồng độ tamoxifen thấp hơn.

Một bộ công cụ mới cho phát triển thuốc

Khả năng hiểu rõ hơn về hoạt động của thuốc trong các tế bào ung thư - cách chúng tập trung và tại sao ung thư có thể kháng lại chúng - có thể cung cấp cho các nhà phát triển thuốc một kho công cụ mới để chế tạo phương pháp trị liệu hiệu quả. "Nghiên cứu này cho thấy rằng chúng ta nên tìm hiểu xem liệu chúng ta có thể thiết kế hoặc phân lập các loại thuốc được cô đặc trong một nước ngưng nhất định hay không và để hiểu làm thế nào các loại thuốc hiện có được tập trung trong tế bào", Phil Sharp nói. "Tôi nghĩ rằng điều này thực sự quan trọng đối với sự phát triển của thuốc - và tôi nghĩ rằng [tìm ra nó] sẽ rất vui."

Nguồn: Viện nghiên cứu y sinh Whitehead
- Thuocbietduoc.com.vn cung cấp thông tin về hơn 30.000 loại thuốc theo toa, thuốc không kê đơn. - Các thông tin về thuốc trên Thuocbietduoc.com.vn cho mục đích tham khảo, tra cứu và không dành cho tư vấn y tế, chẩn đoán hoặc điều trị. - Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
- Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Thuocbietduoc.com.vn
Thông tin Thuốc và Biệt Dược
- Giấy phép ICP số 235/GP-BC.
© Copyright Thuocbietduoc.com.vn
- Contact: VBCmedia, Jsc. - No 34, Louis Metropolis, Hanoi - Email: contact@thuocbietduoc.com.vn