Nghiên cứu Y - Dược Thứ ba, ngày 25/2/2020

Trí tuệ nhân tạo mang lại kháng sinh mới

Một mô hình học sâu xác định một loại thuốc mới mạnh mẽ có thể tiêu diệt nhiều loài vi khuẩn kháng kháng sinh

Halicin tỏ ra hiệu quả với ciprofloxacin, một thế hệ kháng sinh cũ. Ảnh minh họa
Halicin tỏ ra hiệu quả với ciprofloxacin, một thế hệ kháng sinh cũ. Ảnh minh họa
Sử dụng thuật toán học máy, các nhà nghiên cứu MIT đã xác định được một hợp chất kháng sinh mới mạnh mẽ. Trong các thử nghiệm trong phòng thí nghiệm, loại thuốc này đã giết chết nhiều vi khuẩn gây bệnh nghiêm trọng nhất thế giới, bao gồm một số chủng kháng tất cả các loại kháng sinh đã biết. 

Mô hình máy tính, có thể sàng lọc hơn một trăm triệu hợp chất hóa học trong vài ngày, được thiết kế để chọn ra các loại kháng sinh tiềm năng tiêu diệt vi khuẩn bằng các cơ chế khác với các loại thuốc hiện có.

"Chúng tôi muốn phát triển một nền tảng cho phép chúng tôi khai thác sức mạnh của trí tuệ nhân tạo để mở ra một thời đại mới của khám phá về thuốc kháng sinh", James Collins, Giáo sư Khoa học và Kỹ thuật Y học của Đại học Khoa học và Khoa học Y tế của MIT nói. (IMES) và Khoa Kỹ thuật Sinh học. "Cách tiếp cận của chúng tôi đã tiết lộ phân tử tuyệt vời này, được cho là một trong những loại kháng sinh mạnh hơn đã được phát hiện."

Trong nghiên cứu mới của họ, các nhà nghiên cứu cũng xác định một số ứng viên kháng sinh đầy triển vọng khác, họ dự định thử nghiệm thêm. Họ tin rằng mô hình này cũng có thể được sử dụng để thiết kế các loại thuốc mới, dựa trên những gì nó đã học về cấu trúc hóa học cho phép thuốc tiêu diệt vi khuẩn.

"Mô hình học máy có thể khám phá, trong silico, không gian hóa học lớn có thể cực kỳ tốn kém cho các phương pháp thử nghiệm truyền thống", Regina Barzilay, Giáo sư Kỹ thuật Điện và Khoa học Máy tính của Delta thuộc Phòng thí nghiệm Khoa học Máy tính và Trí tuệ Nhân tạo (CSAIL) của MIT nói. .

Barzilay và Collins, là đồng giảng viên của Phòng khám Abdul Latif Jameel của MIT về Học máy trong Sức khỏe, là tác giả cao cấp của nghiên cứu, xuất hiện ngày hôm nay trên Cell . Tác giả đầu tiên của bài báo là Jonathan Stokes, một postdoc tại MIT và Viện Broad của MIT và Harvard.

Một dòng kháng sinh mới

Trong vài thập kỷ qua, rất ít loại kháng sinh mới đã được phát triển và hầu hết các loại kháng sinh mới được phê duyệt này là các biến thể hơi khác nhau của các loại thuốc hiện có. Các phương pháp hiện tại để sàng lọc kháng sinh mới thường rất tốn kém, đòi hỏi đầu tư thời gian đáng kể và thường bị giới hạn trong phạm vi hẹp của đa dạng hóa học.

"Chúng ta đang phải đối mặt với một cuộc khủng hoảng đang gia tăng xung quanh tình trạng kháng kháng sinh và tình trạng này đang được tạo ra bởi cả hai mầm bệnh ngày càng trở nên kháng với kháng sinh hiện có và một đường ống thiếu máu trong ngành công nghệ sinh học và dược phẩm cho kháng sinh mới", Collins nói.

Để cố gắng tìm ra các hợp chất hoàn toàn mới lạ, ông đã hợp tác với Barzilay, Giáo sư Tommi Jaakkola và các sinh viên của họ Kevin Yang, Kyle Swanson và Wengong Jin, những người trước đây đã phát triển các mô hình máy tính học máy có thể được đào tạo để phân tích các cấu trúc phân tử của các hợp chất và tương quan chúng với các đặc điểm cụ thể, chẳng hạn như khả năng tiêu diệt vi khuẩn.

Ý tưởng sử dụng các mô hình máy tính dự đoán để sàng lọc "trong silico" không phải là mới, nhưng cho đến nay, các mô hình này không đủ chính xác để chuyển đổi khám phá thuốc. Trước đây, các phân tử được biểu diễn dưới dạng vectơ phản ánh sự hiện diện hoặc vắng mặt của các nhóm hóa học nhất định. Tuy nhiên, các mạng thần kinh mới có thể tự động học các biểu diễn này, ánh xạ các phân tử thành các vectơ liên tục được sử dụng để dự đoán các thuộc tính của chúng.


Trong trường hợp này, các nhà nghiên cứu đã thiết kế mô hình của họ để tìm kiếm các tính năng hóa học làm cho các phân tử có hiệu quả trong việc tiêu diệt E. coli. Để làm như vậy, họ đã đào tạo mô hình trên khoảng 2.500 phân tử, bao gồm khoảng 1.700 loại thuốc được FDA phê chuẩn và một bộ 800 sản phẩm tự nhiên với cấu trúc đa dạng và một loạt các hoạt động sinh học.

Sau khi mô hình được đào tạo, các nhà nghiên cứu đã thử nghiệm nó trên Trung tâm tái chế thuốc của Viện Broad, một thư viện gồm khoảng 6.000 hợp chất. Mô hình đã chọn ra một phân tử được dự đoán là có hoạt tính kháng khuẩn mạnh và có cấu trúc hóa học khác với bất kỳ loại kháng sinh nào hiện có. Sử dụng một mô hình học máy khác, các nhà nghiên cứu cũng chỉ ra rằng phân tử này có khả năng có độc tính thấp đối với tế bào người.

Phân tử này, mà các nhà nghiên cứu quyết định gọi halicin, sau hệ thống trí tuệ nhân tạo hư cấu từ "2001: A Space Odyssey", trước đây đã được nghiên cứu là thuốc trị tiểu đường. Các nhà nghiên cứu đã thử nghiệm nó với hàng chục chủng vi khuẩn được phân lập từ bệnh nhân và được nuôi trong các món ăn trong phòng thí nghiệm và phát hiện ra rằng nó có thể tiêu diệt nhiều loại kháng thuốc, bao gồm Clostridium difficile, Acinetobacter baumannii và Mycobacterium tuberculosis. Thuốc có tác dụng chống lại mọi loài mà họ đã thử nghiệm, ngoại trừ Pseudomonas aeruginosa, một mầm bệnh phổi khó điều trị.

Để kiểm tra hiệu quả của halicin đối với động vật sống, các nhà nghiên cứu đã sử dụng nó để điều trị cho những con chuột bị nhiễm A. baumannii, một loại vi khuẩn đã lây nhiễm nhiều lính Mỹ đóng tại Iraq và Afghanistan. Chủng A. baumannii mà họ sử dụng có khả năng kháng tất cả các loại kháng sinh đã biết, nhưng việc sử dụng thuốc mỡ chứa halicin đã loại bỏ hoàn toàn các bệnh nhiễm trùng trong vòng 24 giờ.

Các nghiên cứu sơ bộ cho thấy rằng halicin giết chết vi khuẩn bằng cách phá vỡ khả năng duy trì độ dốc điện hóa trên màng tế bào của chúng. Độ dốc này là cần thiết, trong số các chức năng khác, để tạo ATP (các phân tử mà tế bào sử dụng để lưu trữ năng lượng), vì vậy nếu độ dốc bị phá vỡ, các tế bào sẽ chết. Các nhà nghiên cứu cho biết loại cơ chế tiêu diệt này có thể gây khó khăn cho vi khuẩn.

"Khi bạn đang xử lý một phân tử có khả năng liên kết với các thành phần màng, một tế bào không nhất thiết phải có một đột biến đơn lẻ hoặc một vài đột biến để thay đổi hóa học của màng ngoài. Đột biến như thế có xu hướng phức tạp hơn nhiều tiếp thu tiến hóa, "Stokes nói.

Trong nghiên cứu này, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng E. coli không phát triển bất kỳ sự đề kháng nào với halicin trong thời gian điều trị 30 ngày. Ngược lại, vi khuẩn bắt đầu phát triển đề kháng với ciprofloxacin kháng sinh trong vòng một đến ba ngày và sau 30 ngày, vi khuẩn đã kháng ciprofloxacin gấp 200 lần so với lúc bắt đầu thí nghiệm.

Các nhà nghiên cứu có kế hoạch theo đuổi các nghiên cứu sâu hơn về halicin, hợp tác với một công ty dược phẩm hoặc tổ chức phi lợi nhuận, với hy vọng phát triển nó để sử dụng cho con người.

Các phân tử được tối ưu hóa

Sau khi xác định halicin, các nhà nghiên cứu cũng sử dụng mô hình của họ để sàng lọc hơn 100 triệu phân tử được chọn từ cơ sở dữ liệu ZINC15, một bộ sưu tập trực tuyến khoảng 1,5 tỷ hợp chất hóa học. Màn hình này, chỉ mất ba ngày, đã xác định 23 ứng cử viên có cấu trúc không giống với kháng sinh hiện có và được dự đoán là không độc hại với tế bào người.

Trong các thử nghiệm trong phòng thí nghiệm chống lại năm loài vi khuẩn, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng tám trong số các phân tử cho thấy hoạt động kháng khuẩn và hai là đặc biệt mạnh mẽ. Các nhà nghiên cứu hiện có kế hoạch kiểm tra các phân tử này hơn nữa và cũng để sàng lọc thêm cơ sở dữ liệu ZINC15.

Các nhà nghiên cứu cũng có kế hoạch sử dụng mô hình của họ để thiết kế kháng sinh mới và tối ưu hóa các phân tử hiện có. Ví dụ, họ có thể huấn luyện mô hình để thêm các tính năng khiến một loại kháng sinh cụ thể chỉ nhắm vào một số vi khuẩn nhất định, ngăn không cho vi khuẩn này tiêu diệt vi khuẩn có lợi trong đường tiêu hóa của bệnh nhân.

Nguồn: Viện Công nghệ Massachusetts .
- Các thông tin về thuốc trên Thuocbietduoc.com.vn chỉ mang tính chất tham khảo - Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
- Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Thuocbietduoc.com.vn
>
"Thông tin Thuốc và Biệt Dược" - Giấy phép ICP số 235/GP-BC.
© Copyright Thuocbietduoc.com.vn - Email: contact@thuocbietduoc.com.vn