Khoa học Thứ bảy, ngày 22/2/2020

Cơ chế chuyển đổi phân tử giải thích làm thế nào đột biến rút ngắn đồng hồ sinh học

Một nghiên cứu mới về tương tác phân tử tập trung vào chức năng của đồng hồ sinh học giải thích cách đột biến nhất định có thể rút ngắn thời gian của đồng hồ, khiến một số người cực kỳ "lark buổi sáng" vì đồng hồ bên trong của họ hoạt động theo chu kỳ 20 giờ thay vì được đồng bộ hóa với 24 giờ chu kỳ ngày đêm.

Ảnh minh họa
Ảnh minh họa
Nghiên cứu, được công bố vào ngày 11 tháng 2 trên eLife , cho thấy cơ chế chuyển đổi phân tử tương tự bị ảnh hưởng bởi các đột biến này đang hoạt động ở động vật từ ruồi giấm đến người.

Carrie Partch, phó giáo sư hóa học và hóa sinh tại UC Santa Cruz và một tác giả của bài báo cho biết: "Nhiều người bị rối loạn giai đoạn giấc ngủ có những thay đổi về protein đồng hồ. "Nói chung, các đột biến làm cho đồng hồ chạy ngắn hơn có hiệu ứng lark buổi sáng và những đột biến làm cho đồng hồ chạy lâu hơn có hiệu ứng cú đêm rõ rệt."

Trong nghiên cứu mới, các nhà nghiên cứu tập trung vào các đột biến trong một enzyme gọi là casein kinase 1 (CK1), điều chỉnh một protein đồng hồ cốt lõi gọi là PERIOD (hoặc PER). Đột biến thay đổi đồng hồ trong CK1 đã được biết đến trong nhiều năm, nhưng không rõ họ đã thay đổi thời gian của đồng hồ như thế nào.

CK1 và các enzyme kinase khác thực hiện một phản ứng gọi là phosphoryl hóa, thêm một phosphate vào một protein khác. Nó chỉ ra rằng CK1 có thể phosphoryl hóa một trong hai vị trí trên protein PER. Sửa đổi một trang web ổn định PER, trong khi sửa đổi khác kích hoạt sự xuống cấp của nó. Partch và các đồng nghiệp của cô đã cho thấy các đột biến trong chính CK1 hoặc PER có thể thay đổi sự cân bằng, ủng hộ sự xuống cấp hơn sự ổn định.

Các protein PER là một phần của vòng phản hồi phức tạp, trong đó những thay đổi về độ phong phú của chúng thiết lập thời gian của nhịp sinh học, do đó các đột biến làm tăng tốc độ suy thoái PER làm mất thời gian.

"Những gì chúng tôi phát hiện ra là công tắc phân tử gọn gàng này kiểm soát sự phong phú của các protein PER. Khi nó hoạt động tốt, nó tạo ra một dao động 24 giờ tuyệt đẹp", Partch nói.


Phòng thí nghiệm của Partch đã thực hiện các phân tích cấu trúc và sinh hóa của protein CK1 và PER gợi ý cách thức hoạt động của công tắc. Để xác nhận rằng các tương tác quan sát được trong ống nghiệm phù hợp với hoạt động của các protein trong tế bào sống, họ đã làm việc với các nhà nghiên cứu tại Trường Y khoa Duke-NUS ở Singapore. Các cộng tác viên khác tại UC San Diego đã thực hiện các mô phỏng về động lực phân tử của công tắc cho thấy cách thức protein CK1 chuyển đổi giữa hai sự phù hợp và cách đột biến khiến nó có lợi cho một hình dạng khác.

Việc chuyển đổi liên quan đến một phần của protein CK1 được gọi là vòng kích hoạt. Một hình dạng của vòng lặp này ủng hộ sự gắn kết của CK1 với vùng "degron" của PER, nơi sự phosphoryl hóa dẫn đến sự thoái hóa của protein. Các đột biến thay đổi đồng hồ trong CK1 khiến nó có lợi cho cấu trúc liên kết khử.

Các cấu hình khác ủng hộ liên kết với một vị trí trên protein PER được gọi là vùng FASP, bởi vì đột biến ở vùng này dẫn đến một rối loạn giấc ngủ di truyền được gọi là Hội chứng Giai đoạn Giấc ngủ Tiên tiến Gia đình. Sự ổn định PER có thể bị phá vỡ bởi các đột biến FASP, gây cản trở sự liên kết của CK1 với vùng này hoặc bởi các đột biến trong CK1 có lợi cho cấu trúc thay thế của vòng lặp kích hoạt.

Những phát hiện mới cũng cho thấy tại sao liên kết của CK1 với khu vực FASP ổn định PER. Với sự phosphoryl hóa vùng FASP, vùng đó sau đó có tác dụng liên kết và ức chế CK1, ngăn không cho nó chấp nhận sự hình thành khác và phosphoryl hóa vùng degron.

"Nó liên kết và khóa kinase xuống, vì vậy nó giống như một nút tạm dừng ngăn protein PERIOD bị suy thoái quá sớm", Partch nói. "Vùng ổn định này tạo ra độ trễ cho đồng hồ để làm cho nó phù hợp với ngày 24 giờ của Trái đất."

Partch lưu ý rằng điều quan trọng là phải hiểu làm thế nào các protein đồng hồ này điều chỉnh nhịp sinh học của chúng ta, bởi vì những nhịp điệu đó không chỉ ảnh hưởng đến chu kỳ giấc ngủ mà gần như mọi khía cạnh của sinh lý học của chúng ta. Hiểu được các cơ chế phân tử này có thể cho phép các nhà khoa học phát triển các liệu pháp can thiệp vào đồng hồ để giảm bớt sự gián đoạn, cho dù chúng được gây ra bởi các điều kiện di truyền hoặc do làm việc theo ca hoặc máy bay phản lực.

"Có thể có cách để giảm thiểu một số hiệu ứng đó", cô nói.

CK1 cũng thú vị bởi vì nó dường như là thành phần cổ xưa nhất của đồng hồ sinh học. Toàn bộ vòng phản hồi liên quan đến CK1, PERIOD và các protein đồng hồ lõi khác được tìm thấy trong tất cả các động vật từ côn trùng đến người. Tuy nhiên, CK1 cũng được tìm thấy trong mọi sinh vật khác có tế bào nhân chuẩn (không vi khuẩn), bao gồm cả tảo xanh đơn bào, trong đó nó đã được liên quan đến nhịp sinh học.

"Kết quả của chúng tôi cung cấp một nền tảng cơ học để hiểu được vai trò cơ bản phổ biến của CK1 như một bộ điều chỉnh của đồng hồ sinh học nhân chuẩn," Partch nói.

Nguồn: Đại học California - Santa Cruz
- Các thông tin về thuốc trên Thuocbietduoc.com.vn chỉ mang tính chất tham khảo - Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
- Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Thuocbietduoc.com.vn
>
"Thông tin Thuốc và Biệt Dược" - Giấy phép ICP số 235/GP-BC.
© Copyright Thuocbietduoc.com.vn - Email: contact@thuocbietduoc.com.vn