Eribulin mesylate

Liều khuyến cáo của eribulin dưới dạng dung dịch sẵn sàng sử dụng là 1,23 mg / m2 , nên được tiêm tĩnh mạch trong 2 đến 5 phút vào các ngày 1 và 8 của mỗi chu kỳ 21 ngày.

- Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào.

- Cho con bú

Các phản ứng phụ thường được báo cáo liên quan đến thuốc là ức chế tủy xương biểu hiện như giảm bạch cầu, giảm bạch cầu, thiếu máu, giảm tiểu cầu với các bệnh nhiễm trùng kèm theo. Bệnh thần kinh ngoại vi đã có từ trước khởi phát mới hoặc xấu đi cũng đã được báo cáo. Độc tính đường tiêu hóa, biểu hiện như chán ăn, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, táo bón và viêm miệng nằm trong số các tác dụng không mong muốn được báo cáo. Các tác dụng không mong muốn khác bao gồm mệt mỏi, rụng tóc, tăng men gan, nhiễm trùng huyết và hội chứng đau cơ xương khớp.

Mô tả các phản ứng bất lợi đã chọn

Giảm bạch cầu trung tính

Sự giảm bạch cầu trung tính được quan sát là có thể đảo ngược và không tích lũy; thời gian trung bình đến nadir là 13 ngày và thời gian trung bình để hồi phục sau giảm bạch cầu nặng (<0,5 x 10 9 / l) là 8 ngày.

Số lượng bạch cầu trung tính <0,5 x 10 9 / l kéo dài hơn 7 ngày xảy ra ở 13% bệnh nhân ung thư vú được điều trị bằng eribulin trong nghiên cứu EMBRACE.

Giảm bạch cầu trung tính được báo cáo là một Sự kiện Có hại Cấp cứu Điều trị (TEAE) ở 151/404 (37,4% cho tất cả các hạng) trong quần thể sarcoma, so với 902/1559 (57,9% cho tất cả các hạng) trong quần thể ung thư vú. Các tần số bất thường trong phòng thí nghiệm TEAE và bạch cầu trung tính được phân nhóm kết hợp lần lượt là 307/404 (76,0%) và 1314/1559 (84,3%). Thời gian điều trị trung bình là 12,0 tuần đối với bệnh nhân sarcoma và 15,9 tuần đối với bệnh nhân ung thư vú.

Các trường hợp tử vong do sốt giảm bạch cầu, nhiễm trùng huyết giảm bạch cầu, nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng đã được báo cáo. Trong số 1963 bệnh nhân ung thư vú và sarcoma mô mềm nhận eribulin ở liều khuyến cáo trong các thử nghiệm lâm sàng, có một trường hợp tử vong là nhiễm trùng huyết giảm bạch cầu trung tính (0,1%) và sốt giảm bạch cầu (0,1%). Ngoài ra có 3 trường hợp tử vong do nhiễm trùng huyết (0,2%) và một trường hợp sốc nhiễm trùng (0,1%).

Giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng có thể được quản lý bằng cách sử dụng G-CSF hoặc tương đương theo quyết định của bác sĩ phù hợp với các hướng dẫn liên quan. 18% và 13% bệnh nhân được điều trị bằng eribulin nhận được G-CSF trong hai nghiên cứu ung thư vú giai đoạn 3 (Nghiên cứu 305 và 301, tương ứng). Trong nghiên cứu sarcoma giai đoạn 3 (Nghiên cứu 309), 26% bệnh nhân được điều trị bằng eribulin nhận được G-CSF.

Giảm bạch cầu trung tính dẫn đến việc ngừng sử dụng ở <1% bệnh nhân dùng eribulin.

Đông máu rải rác nội mạch

Các trường hợp đông máu nội mạch lan tỏa đã được báo cáo, thường liên quan đến giảm bạch cầu và / hoặc nhiễm trùng huyết.

Bệnh lý thần kinh ngoại biên

Ở 1559 bệnh nhân ung thư vú, phản ứng có hại phổ biến nhất dẫn đến việc ngừng điều trị với eribulin là bệnh thần kinh ngoại biên (3,4%). Thời gian trung bình đến bệnh thần kinh ngoại biên độ 2 là 12,6 tuần (sau 4 chu kỳ). Trong số 404 bệnh nhân sarcoma, có 2 bệnh nhân ngừng điều trị bằng eribulin do bệnh lý thần kinh ngoại biên. Thời gian trung bình cho bệnh thần kinh ngoại biên độ 2 là 18,4 tuần.

Phát triển bệnh thần kinh ngoại biên độ 3 hoặc 4 xảy ra ở 7,4% bệnh nhân ung thư vú và 3,5% bệnh nhân sarcoma. Trong các thử nghiệm lâm sàng, những bệnh nhân mắc bệnh thần kinh từ trước có khả năng phát triển các triệu chứng mới hoặc trầm trọng hơn so với những người tham gia nghiên cứu mà không có tình trạng này.

Ở những bệnh nhân ung thư vú có bệnh lý thần kinh ngoại biên độ 1 hoặc độ 2 đã có từ trước, tần suất điều trị bệnh thần kinh ngoại vi độ 3 cấp cứu là 14%.

Nhiễm độc gan

Ở một số bệnh nhân có men gan bình thường / bất thường trước khi điều trị bằng eribulin, đã có báo cáo về mức tăng men gan khi bắt đầu điều trị bằng eribulin. Sự gia tăng như vậy dường như đã xảy ra sớm khi điều trị eribulin trong chu kỳ 1 - 2 đối với phần lớn những bệnh nhân này và trong khi được cho là hiện tượng gan thích ứng với điều trị eribulin và không phải là dấu hiệu của độc tính gan đáng kể ở hầu hết bệnh nhân, nhiễm độc gan cũng đã được báo cáo.

Huyết học

Suy tủy phụ thuộc vào liều lượng và biểu hiện chủ yếu là giảm bạch cầu trung tính (phần 4.8). Theo dõi công thức máu đầy đủ nên được thực hiện trên tất cả bệnh nhân trước mỗi liều eribulin. Điều trị bằng eribulin chỉ nên bắt đầu ở những bệnh nhân có giá trị ANC ≥ 1,5 x 10 9 / l và tiểu cầu> 100 x 10 9 / l.

Giảm bạch cầu do sốt xảy ra ở <5% bệnh nhân được điều trị bằng eribulin. Bệnh nhân bị sốt giảm bạch cầu, giảm bạch cầu nặng hoặc giảm tiểu cầu, nên được điều trị theo các khuyến cáo trong phần 4.2.

Bệnh nhân có alanine aminotransferase (ALT) hoặc aspartate aminotransferase (AST)> 3 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN) có tỷ lệ mắc bệnh giảm bạch cầu cấp 4 và sốt cao hơn. Mặc dù dữ liệu còn hạn chế, những bệnh nhân có bilirubin> 1,5 x ULN cũng có tỷ lệ mắc bệnh giảm bạch cầu cấp 4 và sốt cao hơn.

Các trường hợp tử vong do sốt giảm bạch cầu, nhiễm trùng huyết giảm bạch cầu, nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng đã được báo cáo.

Giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng có thể được quản lý bằng cách sử dụng yếu tố kích thích tế bào bạch cầu hạt (G-CSF) hoặc tương đương theo quyết định của bác sĩ phù hợp với các hướng dẫn liên quan (xem phần 5.1).

Bệnh lý thần kinh ngoại biên

Bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu của bệnh lý thần kinh vận động ngoại vi và cảm giác. Sự phát triển của nhiễm độc thần kinh ngoại vi nghiêm trọng đòi hỏi phải trì hoãn hoặc giảm liều (xem phần 4.2)

Trong các thử nghiệm lâm sàng, bệnh nhân có bệnh lý thần kinh từ trước lớn hơn độ 2 được loại trừ. Tuy nhiên, những bệnh nhân mắc bệnh thần kinh cấp 1 hoặc 2 từ trước không có nhiều khả năng phát triển các triệu chứng mới hoặc trầm trọng hơn so với những người tham gia nghiên cứu mà không có tình trạng này.

QT kéo dài

Trong một nghiên cứu ECG nhãn mở không kiểm soát ở 26 bệnh nhân, kéo dài QT được quan sát vào Ngày thứ 8, không phụ thuộc vào nồng độ eribulin, không có QT kéo dài vào Ngày 1. Nên theo dõi điện tâm đồ nếu bắt đầu điều trị ở bệnh nhân suy tim sung huyết, loạn nhịp tim. hoặc điều trị đồng thời với các sản phẩm thuốc có tác dụng kéo dài khoảng QT, bao gồm thuốc chống loạn nhịp loại Ia và III, và các bất thường về điện giải. Hạ kali máu, hạ canxi huyết hoặc hạ kali máu nên được điều chỉnh trước khi bắt đầu dùng HALAVEN và các chất điện giải này phải được theo dõi định kỳ trong khi điều trị. Nên tránh dùng eribulin ở những bệnh nhân có hội chứng QT dài bẩm sinh.

Tá dược vừa đủ

Sản phẩm thuốc này chứa một lượng nhỏ etanol (rượu), dưới 100 mg mỗi liều.

Thai kỳ

Không có dữ liệu về việc sử dụng eribulin ở phụ nữ có thai. Eribulin gây độc cho phôi thai, độc với thức ăn và gây quái thai ở chuột. Không nên dùng HALAVEN trong thời kỳ mang thai trừ khi thật cần thiết và sau khi cân nhắc kỹ nhu cầu của người mẹ và nguy cơ đối với thai nhi.

Phụ nữ có khả năng sinh đẻ phải được khuyến cáo tránh mang thai trong khi họ hoặc bạn tình nam của họ đang điều trị HALAVEN và phải sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong và đến 3 tháng sau khi điều trị.

Cho con bú

Chưa rõ eribulin / các chất chuyển hóa có được bài tiết qua sữa mẹ hay động vật hay không. Không thể loại trừ rủi ro đối với trẻ sơ sinh / trẻ sơ sinh và do đó không được sử dụng HALAVEN trong thời kỳ cho con bú (xem phần 4.3).

Khả năng sinh sản

Độc tính trên tinh hoàn đã được quan sát thấy ở chuột và chó (xem phần 5.3). Bệnh nhân nam cần được tư vấn bảo tồn tinh trùng trước khi điều trị vì khả năng vô sinh không hồi phục do điều trị bằng HALAVEN.

*Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc

HALAVEN có thể gây ra các phản ứng phụ như mệt mỏi và chóng mặt có thể dẫn đến ảnh hưởng nhẹ hoặc trung bình đến khả năng lái xe hoặc sử dụng máy móc. Bệnh nhân nên được khuyến cáo không lái xe hoặc sử dụng máy móc nếu họ cảm thấy mệt mỏi hoặc chóng mặt.

Eribulin được thải trừ chủ yếu (tới 70%) qua bài tiết qua mật. Protein vận chuyển tham gia vào quá trình này chưa được biết rõ. Eribulin không phải là chất nền của protein kháng ung thư vú (BCRP), anion hữu cơ (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), protein liên quan đến kháng đa thuốc (MRP2, MRP4) và chất vận chuyển bơm xuất muối mật (BSEP).

Không có tương tác thuốc-thuốc được mong đợi với các chất ức chế và cảm ứng CYP3A4. Tiếp xúc với eribulin (AUC và C max ) không bị ảnh hưởng bởi ketoconazole, một chất ức chế CYP3A4 và P glycoprotein (Pgp), và rifampicin, một chất cảm ứng CYP3A4.

Ảnh hưởng của eribulin đến dược động học của các loại thuốc khác

Dữ liệu in vitro chỉ ra rằng eribulin là chất ức chế nhẹ enzym chuyển hóa thuốc quan trọng CYP3A4. Không có sẵn dữ liệu in vivo . Thận trọng và theo dõi các tác dụng ngoại ý khi sử dụng đồng thời các chất có cửa sổ điều trị hẹp và được thải trừ chủ yếu qua chuyển hóa qua trung gian CYP3A4 (ví dụ như alfentanil, cyclosporin, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus, tacrolimus).

Eribulin không ức chế các enzym CYP CYP1A2, 2B6, 2C8 , 2C9, 2C19 , 2D6 hoặc 2E1 ở các nồng độ thuốc có liên quan.

Ở nồng độ lâm sàng tương ứng, eribulin không ức chế hoạt động qua trung gian vận chuyển BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 và ​​OATP1B3.

Phân bổ

Dược động học của eribulin được đặc trưng bởi giai đoạn phân phối nhanh sau đó là giai đoạn thải trừ kéo dài, với thời gian bán thải cuối trung bình khoảng 40 giờ. Nó có một khối lượng phân phối lớn (phạm vi từ 43 đến 114 l / m 2 ).

Eribulin liên kết yếu với protein huyết tương. Liên kết với protein huyết tương của eribulin (100-1000 ng / ml) dao động từ 49% đến 65% trong huyết tương người.

Chuyển hóa

Eribulin không thay đổi là loại lưu hành chính trong huyết tương sau khi dùng 14 C-eribulin cho bệnh nhân. Nồng độ chất chuyển hóa đại diện cho <0,6% hợp chất gốc, xác nhận rằng không có chất chuyển hóa chính của con người của eribulin.

Thải trừ

Eribulin có độ thanh thải thấp (khoảng từ 1,16 đến 2,42 l / h / m 2 ). Không quan sát thấy sự tích lũy đáng kể của eribulin khi dùng thuốc hàng tuần. Các đặc tính dược động học không phụ thuộc vào liều lượng hoặc thời gian trong khoảng liều lượng eribulin từ 0,22 đến 3,53 mg / m 2 .

Eribulin được thải trừ chủ yếu qua đường bài tiết qua mật. Protein vận chuyển tham gia vào quá trình bài tiết hiện chưa được biết rõ. Các nghiên cứu tiền lâm sàng trong ống nghiệm chỉ ra rằng eribulin được vận chuyển bởi Pgp. Tuy nhiên, nó đã được chứng minh rằng ở các nồng độ phù hợp về mặt lâm sàng, eribulin không phải là chất ức chế Pgp trong ống nghiệm. Ngoài ra, in vivo, sử dụng đồng thời ketoconazole, một chất ức chế Pgp, không ảnh hưởng đến việc tiếp xúc với eribulin (AUC và C max ). Các nghiên cứu in vitro cũng chỉ ra rằng eribulin không phải là chất nền cho OCT1.

Sau khi dùng 14 C-eribulin cho bệnh nhân, khoảng 82% liều dùng được thải trừ qua phân và 9% qua nước tiểu cho thấy sự thanh thải qua thận không phải là con đường thải trừ eribulin đáng kể.

Eribulin không thay đổi đại diện cho hầu hết tổng hoạt độ phóng xạ trong phân và nước tiểu.

Suy gan

Một nghiên cứu đánh giá dược động học của eribulin ở bệnh nhân suy gan nhẹ (Child-Pugh A; n = 7) và trung bình (Child-Pugh B; n = 4) do di căn gan. So với những bệnh nhân có chức năng gan bình thường (n = 6), phơi nhiễm eribulin lần lượt tăng 1,8 lần và 3 lần ở những bệnh nhân suy gan nhẹ và trung bình. Sử dụng HALAVEN với liều 0,97 mg / m 2 cho bệnh nhân suy gan nhẹ và 0,62 mg / m 2 cho bệnh nhân suy gan trung bình dẫn đến phơi nhiễm cao hơn một chút so với sau khi dùng liều 1,23 mg / m 2cho bệnh nhân có chức năng gan bình thường. HALAVEN không được nghiên cứu ở bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh C). Không có nghiên cứu trên bệnh nhân suy gan do xơ gan. Xem phần 4.2 để biết khuyến nghị về liều lượng.

Suy thận

Tiếp xúc với eribulin tăng lên được thấy ở một số bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận vừa phải hoặc nặng, với sự thay đổi cao giữa các đối tượng. Dược động học của eribulin được đánh giá trong nghiên cứu giai đoạn 1 ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường (độ thanh thải creatinin: ≥ 80 ml / phút; n = 6), trung bình (30-50 ml / phút; n = 7) hoặc nặng (15- <30 ml / phút; n = 6) suy thận. Độ thanh thải creatinin được ước tính bằng công thức Cockcroft-Gault. AUC chuẩn hóa liều (0-inf) cao hơn 1,5 lần (90% CI: 0,9-2,5) ở bệnh nhân suy thận vừa và nặng. Xem phần 4.2 để biết các khuyến nghị điều trị.

*Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng

Eribulin không gây đột biến in vitro trong thử nghiệm đột biến ngược của vi khuẩn (thử nghiệm Ames). Eribulin dương tính trong xét nghiệm gây đột biến tế bào ung thư hạch ở chuột và có khả năng sinh clasto trong xét nghiệm vi nhân chuột in vivo .

Không có nghiên cứu về khả năng gây ung thư nào được thực hiện với eribulin.

Một nghiên cứu về khả năng sinh sản không được thực hiện với eribulin, nhưng dựa trên những phát hiện phi lâm sàng trong các nghiên cứu liều lượng lặp lại trong đó độc tính trên tinh hoàn được quan sát thấy ở cả chuột (giảm tế bào biểu mô bán lá với giảm huyết / aspermia) và chó, khả năng sinh sản của nam giới có thể bị ảnh hưởng khi điều trị bằng eribulin. Một nghiên cứu về sự phát triển phôi thai ở chuột đã xác nhận độc tính phát triển và khả năng gây quái thai của eribulin. Những con chuột mang thai được điều trị bằng eribulin mesilate tương đương với 0,009, 0,027, 0,088 và 0,133 mg / kg eribulin ở các ngày thai 8, 10 và 12. Số lần thay đổi hình ảnh liên quan đến liều lượng và giảm trọng lượng thai nhi được quan sát thấy ở liều ≥ 0,088 mg / kg và tăng lên Tỷ lệ dị tật (không có hàm dưới, lưỡi, dạ dày và lá lách) được ghi nhận là 0,133 mg / kg.