Gửi thông tin thuốc

Ceritinib

Nhóm thuốc:Thuốc chống ung thư và tác động vào hệ thống miễn dịch
Thuốc biệt dược mới :Zykadia 150mg
Dạng thuốc :Viên nén

Thành phần :

Ceritinib
Ceritinib

Tác dụng :

Cơ chế tác động

Ceritinib là một thuốc dùng đường uống ức chế mạnh và rất chọn lọc trên ALK kinase. Ceritinib ức chế quá trình phosphoryl hóa tự động của ALK, quá trình phosphoryl hóa qua trung gian ALK các protein truyền tín hiệu xuôi dòng và quá trình tăng sinh của các tế bào ung thư phụ thuộc ALK cả in vitro và in vivo.
Sự chuyển vị ALK quyết định biểu hiện của protein tổ hợp và dẫn đến các bất thường trong tín hiệu ALK trong ung thư phổi không tế bào nhỏ. Trong phần lớn trường hợp ung thư phổi không tế bào nhỏ, EML4 là một phần chuyển vị của ALK sản sinh ra các protein tổ hợp EML4-ALK có chứa các vùng protein kinase của ALK liên kết với thành phần nitơ tận cùng của EML4. Ceritinib đã được chứng minh có tác dụng ức chế hoạt tính của EML4-ALK trên các dòng tế bào ung thư phổi tế bào không nhỏ (H2228), dẫn đến ức chế quá trình tăng sinh của tế bào in vitro và sự thoái triển của khối u ghép H2228 trên chuột nhắt và chuột cống.

Chỉ định :

Ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến xa tại chỗ hoặc di căn, dương tính với ALK (anaplastic lymphoma kinase).

Liều lượng - cách dùng:

750 mg, 1 lần/ngày lúc đói (ít nhất 1 giờ trước hoặc 2 giờ sau bữa ăn); tối đa 750 mg/ngày. Nếu xảy ra phản ứng bất lợi đường tiêu hóa mức độ nhẹ: giảm còn 450 mg/ngày dùng với thức ăn; mức độ nặng (độ 3)/ không thể dung nạp: ngưng dùng đến khi hồi phục, sau đó tiếp tục liều 450 mg dùng cùng thức ăn; khi vừa giảm liều còn 600mg/ 450mg: giảm tương ứng còn 300 mg/ 150 mg dùng với thức ăn. 

Đang dùng liều 450mg/ngày cùng với thức ăn: xem xét tiếp tục giảm còn 300 mg, sau đó còn 150 mg cho các phản ứng bất lợi sau đó nếu cần; 300mg/ngày cùng với thức ăn: xem xét tiếp tục giảm còn 150 mg cho các phản ứng bất lợi sau đó nếu cần.

 Nếu ALT/AST >5xULN và bilirubin toàn phần ≤2xULN: ngừng dùng đến khi các chỉ số trở về mức ban đầu trước khi dùng thuốc hoặc ≤3xULN, sau đó dùng lại với liều giảm bớt 150mg; ALT/AST >3xULN đồng thời bilirubin toàn phần >2xULN và không có biểu hiện ứ mật/tan huyết, hoặc viêm phổi liên quan đến điều trị, hoặc QTc >500ms/ >60ms so với trước khi dùng thuốc và xoắn đỉnh hoặc nhịp nhanh thất đa dạng hoặc có dấu hiệu/triệu chứng loạn nhịp nghiêm trọng: ngừng dùng vĩnh viễn; QTc >500ms trên ít nhất 2 điện tâm đồ độc lập: ngừng dùng đến khi QTc trở về bình thường hoặc <481ms, sau đó dùng lại với liều giảm bớt 150mg; nhịp tim chậm biểu hiện triệu chứng, có thể nghiêm trọng, có ý nghĩa y khoa, cần can thiệp y tế: ngừng dùng đến khi không còn triệu chứng hoặc nhịp tim ≥60 lần/phút, dùng lại mức liều trước đó (nếu chậm nhịp do các thuốc dùng đồng thời và đã ngừng sử dụng/đã chỉnh liều các thuốc này) hoặc với liều giảm bớt 150mg (nếu chậm nhịp không phải do thuốc dùng đồng thời hoặc không ngừng hay giảm liều được thuốc dùng đồng thời); chậm nhịp tim đe dọa tính mạng, chỉ định cấp cứu: ngừng dùng vĩnh viễn (nếu thuốc dùng đồng thời là không gây chậm nhịp tim), hoặc dùng lại bằng cách giảm liều 300mg khi bệnh nhân hồi phục không có triệu chứng do chậm nhịp hoặc nhịp tim ≥60 lần/phút (nếu chậm nhịp do các thuốc dùng đồng thời và đã ngừng sử dụng/đã chỉnh liều các thuốc này) và theo dõi (ngừng vĩnh viễn nếu tái phát); tăng glucose huyết dai dẳng >250mg/dL mặc dù đã điều trị đái tháo đường: ngừng dùng đến khi kiểm soát tốt glucose huyết, sau đó dùng lại bằng cách giảm liều 150mg hoặc ngừng dùng vĩnh viễn nếu glucose huyết không được kiểm soát tốt; tăng lipase/amylase độ 3 trở lên: ngừng dùng đến khi lipase/amylase trở về độ 1 trở xuống, sau đó dùng lại bằng cách giảm liều 150mg.

Cách dùng

Nuốt cả viên với nước, không nhai/bẻ viên, tại cùng một thời điểm mỗi ngày.

Chống chỉ định :

Quá mẫn với thành phần thuốc.

Tác dụng phụ

Rất thường gặp:

Thiếu máu; giảm cảm giác ngon miệng; tiêu chảy, buồn nôn, nôn, đau bụng; táo bón; rối loạn thực quản; ban đỏ; mệt mỏi; xét nghiệm chức năng gan bất thường; giảm cân; tăng creatinin máu.

Thường gặp:

Tăng glucose máu, hạ phosphate máu, rối loạn thị giác, viêm màng ngoài tim, nhịp tim chậm, viêm phổi, xét nghiệm chức năng gan bất thường, độc với gan; suy thận; suy giảm chức năng thận; kéo dài QT trên điện tâm đồ; tăng lipase; tăng amylase.

Thận trọng lúc dùng :

Bệnh nhân suy thận nặng, suy gan trung bình-nặng; có h/c kéo dài QT bẩm sinh (tránh sử dụng), suy tim sung huyết, loạn nhịp chậm; bất thường điện giải; đang dùng thuốc làm kéo dài QT. Bệnh nhi: chưa thiết lập độ an toàn và hiệu quả. Bệnh phổi mô kẽ nghiêm trọng, đe dọa tính mạng/gây tử vong; viêm phổi. Thai kỳ: không nên dùng, trừ khi lợi ích vượt trội nguy cơ. Ngừng cho con bú hoặc ngừng sử dụng thuốc. Lái xe, vận hành máy móc.

Phân loại (US)/thai kỳ D

Mức độ D: Có bằng chứng liên quan đến nguy cơ ở thai nhi người, nhưng do lợi ích mang lại, việc sử dụng thuốc trong thai kỳ có thể được chấp thuận, bất chấp nguy cơ (như cần thiết phải dùng thuốc trong các tình huống đe dọa tính mạng hoặc trong một bệnh trầm trọng mà các thuốc an toàn không thể sử dụng hoặc không hiệu quả).

Tương tác thuốc :

Có thể tăng nồng độ ceritinib (giảm liều khoảng 1/3 nếu bắt buộc dùng đồng thời): Thuốc ức chế mạnh CYP3A bao gồm nhưng không giới hạn ritonavir, saquinavir, telithromycin, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol và nefazodon. Có thể giảm nồng độ ceritinib: Thuốc cảm ứng mạnh CYP3A bao gồm nhưng không giới hạn carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampin và St. John’s Wort (Hypericum perforatum). Nồng độ trong huyết tương thay đổi do ceritinib: Cơ chất có chỉ số điều trị hẹp của CYP3A (như astemizol, cisaprid, ciclosporin, ergotamin, fentanyl, pimozid, quinidin, tacrolimus, alfentanil và sirolimus) và của CYP2C9 (như phenytoin và warfarin). Thuốc-thức ăn/đồ uống: Tăng sinh khả dụng của ceritinib. Thận trọng sử dụng đồng thời: Thuốc cảm ứng/ức chế P-gp, cơ chất của CYP2A6/CYP2E1.

Dược lực :

Tác dụng ức chế hoạt tính ALK kinase và các con đường truyền tín hiệu qua trung gian ALK trên Karpas 299 (dòng tế bào lympho) và trên H2228 (dòng tế bào ung thư phổi) của ceritinib đã được chứng minh phụ thuộc vào liều. Tác dụng ức chế của ceritinib dẫn đến ức chế tăng sinh của tế bào ung thư in vitro và sự tiến triển của khối u in vivo trên các mô hình ghép khối u ở chuột nhắt và chuột cống. Tác dụng ức chế enzym của ceritinib gấp khoảng 20 lần so với crizotinib trong các thử nghiệm ức chế ALK kinase (IC50 cho tác dụng ức chế ALK của ceritinib là 0,15 nM và của crizotinib là 3 nM). Trong một bộ kinase gồm 36 enzym, ceritinib chỉ ức chế 2 kinase khác với hoạt lực yếu hơn khoảng 50 lần so với tác dụng ức chế ALK. Tất cả các kinase khác trong bộ các enzym này đều bị ức chế kém hơn trên 500 lần so với tác dụng ức chế ALK cho thấy mức độ chọn lọc cao của thuốc trên enzym ALK. Một nghiên cứu dược lực học đơn liều và nghiên cứu hiệu quả của liều lặp lại được thực hiện trên mô hình u lympho Karpas 299 và ung thư phổi H2228 cho thấy để giảm được sự tiến triển của khối u cần giảm 60% đến 80% con đường truyền tín hiệu ALK.

Dược động học :

Hấp thu
Nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) của ceretinib đạt được khoảng 4 đến 6 giờ sau khi uống. Mức độ hấp thu đường uống ước tính ≥ 25% dựa trên tỷ lệ phần trăm chất chuyển hóa trong phân. Sinh khả dụng tuyệt đối của ceritinib chưa được xác định.
Nồng độ ceritinib trong tuần hoàn tăng lên khi dùng thuốc cùng với thức ăn. Diện tích dưới đường cong của ceritinib cao hơn khoảng 58% và 73% tương ứng (Cmax cao hơn khoảng 43% và 41%) khi dùng cùng bữa ăn ít chất béo và bữa ăn giàu chất béo.
Trong một nghiên cứu lâm sàng so sánh Spexib 450 mg hoặc 600 mg mỗi ngày dùng với thức ăn (khoảng 100 đến 500 calo và 1,5 đến 15 gram chất béo) với liều 750 mg mỗi ngày trong điều kiện nhịn ăn, phơi nhiễm hệ thống được quan sát ở trạng thái ổn định với nhóm dùng liều 450 mg với thức ăn (N=36) tương tự với nhóm nhịn ăn dùng liều 750 mg (N=31), chỉ có tăng nhẹ AUC (khoảng tin cậy (CI) 90%) dưới 4% (-13%, 24%) và Cmax (khoảng tin cậy (CI) 90%) dưới 3% (-14%, 22%). Ngược lại, AUC (khoảng tin cậy (CI) 90%) và Cmax (khoảng tin cậy (CI) 90%) cho nhóm dùng liều 600 mg với thức ăn (N=30) tăng tương ứng 24% (3%, 49%) và 25% (4%, 49%), so với nhóm nhịn ăn dùng liều 750 mg. Liều 600 mg hoặc cao hơn mỗi ngày dùng với thức ăn sẽ dẫn đến phơi nhiễm hệ thống cao hơn nhóm nhịn ăn dùng liều 750 mg và có thể làm tăng các phản ứng bất lợi của thuốc.
Sau khi bệnh nhân uống liều đơn ceritinib, lượng ceritinib trong huyết tương, thể hiện qua giá trị Cmax và AUClast, tăng tỷ lệ với liều trong khoảng liều từ 50 đến 750 mg. Trái với dữ liệu trên liều đơn, nồng độ trước khi dùng thuốc (Cmin) sau khi dùng liều lặp lại hàng ngày dường như tăng cao hơn so với mức độ tăng liều.
Phân bố
In vitro, ceritinib gắn với protein huyết tương người khoảng 97% trên, không phụ thuộc vào nồng độ trong khoảng từ 50 ng/mL đến 10.000 ng/mL. So với trong huyết tương, ceritinib cũng phân bố nhiều hơn trong tế bào hồng cầu, với tỷ lệ trung bình trong máu so với huyết tương trên in vitro là 1,35. Các nghiên cứu in vitro cho thấy ceritinib là cơ chất của P-glycoprotein (P-gp) nhưng không là cơ chất của protein kháng ung thư vú (BCRP) hoặc protein 2 đa kháng (MRP2). Khả năng thấm thụ động in vitro qua màng tế bào của ceritinib thấp.
Trên chuột cống, ceritinib qua được hàng rào máu não không bị tổn thương với tỷ số trong não so với trong máu (AUCinf) khoảng 15%. Chưa có các dữ liệu liên quan đến tỷ lệ thuốc trong não so với trong máu người.
Chuyển dạng sinh học/chuyển hóa
Các nghiên cứu in vitro cho thấy CYP3A là enzym chính tham gia vào quá trình chuyển hóa thải trừ của ceritinib.
Sau khi uống liều đơn 750 mg ceritinib gắn phóng xạ, ceritinib là thành phần chính lưu hành trong huyết tương người. Có tất cả 11 chất chuyển hóa đã được tìm thấy trong huyết tương ở nồng độ thấp với mức độ phân bố trung bình của mỗi chất chuyển hóa cho hoạt tính phóng xạ AUC ≤ 2,3%. Con đường chuyển hóa sinh học chủ yếu được xác định trên người khỏe mạnh bao gồm mono oxy hóa, O-dealkyl hóa và N-formyl hóa. Con đường chuyển hóa sinh học thứ cấp liên quan đến các chất chuyển hóa sinh học chủ yếu bao gồm quá trình glucuronid hóa và dehydrogen hóa. Gắn nhóm thiol vào ceritinib O-dealkyl hóa cũng đã được ghi nhận.
Thải trừ
Sau khi uống liều đơn ceritinib, trung bình nhân thời gian bán thải trong huyết tương (T1/2) của ceritinib dao động từ 31 đến 41 giờ ở bệnh nhân dùng liều từ 400 mg đến 750 mg. Liều uống hàng ngày của ceritinib đạt trạng thái ổn định sau khoảng 15 ngày và duy trì ổn định sau đó, với tỷ số tích lũy là 6,2 sau 3 tuần dùng liều hàng ngày. Thanh thải trung bình (CL/F) ở trạng thái ổn định của ceritinib thấp hơn (33,2 L/giờ) sau khi dùng liều uống hàng ngày 750 mg so với dùng liều đơn 750 mg (88,5 L/giờ) cho thấy dược động học của ceritinib không tuyến tính theo thời gian.
Con đường thải trừ chính của ceritinib và các chất chuyển hóa của nó là qua phân. Trung bình 68% liều dùng của ceritinib được tìm thấy trong phân dưới dạng không biến đổi. Chỉ 1,3% liều dùng được tìm thấy trong nước tiểu.
Nhóm bệnh nhân đặc biệt
Bệnh nhân suy giảm chức năng gan
Ceritinib chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân suy giảm chức năng gan. Tuy nhiên dựa trên dữ liệu hiện có, ceritinib được thải trừ chủ yếu qua gan. Do đó, suy giảm chức năng gan có thể làm tăng nồng độ ceritinib trong huyết tương.
Dựa trên phân tích dược động học quần thể trên 140 bệnh nhân có suy giảm chức năng gan nhẹ (bilirubin toàn phần ≤ giới hạn trên của mức bình thường và AST > giới hạn trên của giá trị bình thường hoặc bilirubin toàn phần >1,0 đến 1,5 lần giới hạn trên của giá trị bình thường, không phụ thuộc vào giá trị AST) và 832 bệnh nhân có chức năng gan bình thường (bilirubin toàn phần ≤ giới hạn trên của giá trị bình thường và AST ≤ giới hạn trên của giá trị bình thường), nồng độ ceritinib trên bệnh nhân suy giảm chức năng gan nhẹ tương tự trên bệnh nhân có chức năng gan bình thường. Không khuyến cáo hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy giảm chức năng gan nhẹ dựa trên các kết quả phân tích dược động học quần thể. Dược động học của ceritinib chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân suy gan trung bình đến nặng. Liều khuyến cáo chưa được xác định trên bệnh nhân suy gan trung bình đến nặng.
Bệnh nhân suy giảm chức năng thận
Ceritinib chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận. Tuy nhiên, dựa trên các dữ liệu hiện có, lượng ceritinib thải trừ qua thận không đáng kể (1,3% liều đơn).
Dựa trên phân tích dược động học quần thể từ 345 bệnh nhân suy thận nhẹ (thanh thải creatinin 60 đến < 90mL/phút), 82 bệnh nhân suy thận ở mức độ trung bình (thanh thải creatinin 30 đến < 60mL/phút) và 546 bệnh nhân có chức năng thận bình thường (≥ 90mL/phút), nồng độ ceritinib trên bệnh nhân suy thận nhẹ và trung bình tương tự trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường cho thấy không cần thiết phải hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình. Bệnh nhân suy thận nặng (thanh thải creatinin < 30mL/phút) không được thu nhận trong thử nghiệm lâm sàng.
Ảnh hưởng của tuổi, giới và chủng tộc
Phân tích dược động học quần thể cho thấy tuổi, giới và chủng tộc không ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng đến nồng độ ceritinib.
Điện sinh lý tim
Khả năng kéo dài khoảng QT của ceritinib được đánh giá trong 7 thử nghiệm lâm sàng với Spexib. Điện tâm đồ hàng loạt được thu thập sau khi dùng liều đơn và ở trạng thái ổn định để đánh giá ảnh hưởng của ceretinib trên khoảng QT. Một phân tích trung tâm trên dữ liệu điện tâm đồ đã cho thấy khoảng QTc >500 ms xuất hiện mới trên 12 bệnh nhân (1,3%). Có 58 bệnh nhân (6,3%) có khoảng QTc tăng so với ban đầu >60 ms. Một phân tích xu hướng trung tâm của dữ liệu khoảng QTc tại các nồng độ trung bình ở trạng thái ổn định từ một nghiên cứu lâm sàng toàn cầu pha 3 (Nghiên cứu A2301) đã chứng minh giới hạn trên của khoảng tin cậy 90% 2 phía của khoảng QTc là 15,3 ms đối với ceritinib dùng liều 750 mg. Một phân tích dược động học/dược lực học cho thấy ceritinib làm tăng khoảng QTc phụ thuộc nồng độ (xem mục Cảnh báo).
Lưu ý: Dùng thuốc theo chỉ định của Bác sĩ
Thuoc biet duoc | Thuốc biệt dược | Thuốc | Thuoc | Nhà thuốc | Phòng khám | Bệnh viện | Công ty dược phẩm
- Các thông tin về thuốc trên Thuocbietduoc.com.vn chỉ mang tính chất tham khảo - Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
- Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Thuocbietduoc.com.vn
"Thông tin Thuốc và Biệt Dược" - Giấy phép ICP số 235/GP-BC.
© Copyright Thuocbietduoc.com.vn - Email: contact@thuocbietduoc.com.vn