Noxafil

Noxafil
Dạng bào chế:Hỗn dịch uống
Đóng gói:Hộp 1 chai 105ml

Thành phần:

Hàm lượng:
40mg/ml
SĐK:VN1-696-12
Nhà sản xuất: Patheon Whitby Inc., - CA NA DA Estore>
Nhà đăng ký: Merck Sharp & Dohme (Asia) Ltd. Estore>
Nhà phân phối: Estore>

Chỉ định:

* Điều trị các trường hợp nhiễm nấm sau ở bệnh nhân từ 13 tuổi trở lên.

Nhiễm Candida vùng hầu họng, bao gồm cả những bệnh nhân kháng trị với itraconazole và fluconazole. Kháng trị được định nghĩa là sự tiến triển của tình trạng nhiễm trùng hay tình trạng không cải thiện sau tối thiểu 7 ngày điều trị với liều điều trị kháng nấm hiệu quả.

Nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn ở những bệnh nhân mắc bệnh kháng trị với amphotericin B, itraconazole hoặc voriconazole hoặc ở bệnh nhân không dung nạp những thuốc này. Kháng trị được định nghĩa là nhiễm nấm tiến triển hoặc không cải thiện sau tối thiểu 7 ngày điều trị trước đó với các liều điều trị của liệu pháp kháng nấm có hiệu quả.

Bệnh nấm Candida thực quản hoặc nhiễm nấm Candida huyết ở những bệnh nhân mắc bệnh kháng trị với amphotericin B, fluconazole hoặc itraconazole hoặc ở bệnh nhân không dung nạp những thuốc này. Kháng trị được định nghĩa là nhiễm nấm tiến triển hoặc không cải thiện sau một thời gian điều trị tối thiểu (nhiễm nấm huyết dai dẳng: 3 ngày; nhiễm nấm không vào máu: 7 ngày; bệnh nấm Candida thực quản: 14 ngày) với các liều điều trị của liệu pháp kháng nấm có hiệu quả.

Nhiễm nấm Fusarium, nhiễm nấm Zygomycetes, bệnh nấm Cryptococcus, bệnh nấm màu và u nấm ở những bệnh nhân mắc bệnh kháng trị với các thuốc khác hoặc những bệnh nhân không dung nạp với các thuốc khác.

Bệnh nấm Coccidioides immitis. Bệnh nấm Coccidioides immitis đã thất bại hoặc không dung nạp với các thuốc chống nấm khác.

* Noxafil dạng hỗn dịch uống cũng được chỉ định điều trị dự phòng các trường hợp nhiễm nấm xâm lấn bao gồm cả nấm men và nấm mốc ở bệnh nhân từ 13 tuổi trở lên, bệnh nhân có nguy cơ cao phát triển các nhiễm nấm này như bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính kéo dài, bệnh nhân nhận ghép tế bào gốc hệ tạo máu (HSCT).

Liều lượng - Cách dùng

Nhiễm trùng nấm xâm lấn (IFI) 

200 mg (5 mL) bốn lần một ngày. Ngoài ra, bệnh nhân có thể dung nạp thực phẩm hoặc bổ sung dinh dưỡng có thể dùng 400 mg (10 mL) hai lần một ngày trong hoặc ngay sau bữa ăn hoặc bổ sung dinh dưỡng.

Thời gian điều trị nên dựa trên mức độ nghiêm trọng của bệnh tiềm ẩn, phục hồi sau ức chế miễn dịch và đáp ứng lâm sàng.

Nấm candida

200 mg (5 mL) mỗi ngày một lần vào ngày đầu tiên, sau đó 100 mg (2,5 mL) mỗi ngày một lần trong 13 ngày.

Mỗi liều Noxafil nên được dùng trong hoặc ngay sau bữa ăn, hoặc bổ sung dinh dưỡng ở những bệnh nhân không thể dung nạp thức ăn để tăng cường hấp thu qua đường miệng và đảm bảo phơi nhiễm đầy đủ.

Dự phòng nhiễm nấm xâm lấn

200 mg (5 mL) ba lần một ngày. Mỗi liều Noxafil nên được dùng trong hoặc ngay sau bữa ăn, hoặc bổ sung dinh dưỡng ở những bệnh nhân không thể dung nạp thức ăn để tăng cường hấp thu qua đường miệng và đảm bảo phơi nhiễm đầy đủ. Thời gian điều trị dựa trên sự phục hồi từ giảm bạch cầu hoặc ức chế miễn dịch. Đối với những bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu nguyên bào tủy cấp tính hoặc hội chứng myelodysplastic, điều trị dự phòng bằng Noxafil nên bắt đầu vài ngày trước khi bắt đầu giảm bạch cầu trung tính và tiếp tục trong 7 ngày sau khi số lượng bạch cầu trung tính tăng trên 500 tế bào mỗi mm 3 .

Suy thận

Tác dụng của suy thận đối với dược động học của posaconazole là không được mong đợi và không nên điều chỉnh liều.

Suy gan

Dữ liệu hạn chế về ảnh hưởng của suy gan (bao gồm phân loại bệnh gan mạn tính ở trẻ em) về dược động học của posaconazole chứng minh sự gia tăng phơi nhiễm huyết tương so với các đối tượng có chức năng gan bình thường, nhưng không cho thấy điều chỉnh liều là cần thiết. Đó là khuyến cáo để thận trọng do khả năng tiếp xúc với huyết tương cao hơn.

Trẻ em

Sự an toàn và hiệu quả của Noxafil ở trẻ em dưới 18 tuổi chưa được thiết lập.

Cách dùng:

Dùng đường uống

Hỗn dịch uống phải được lắc đều trước khi sử dụng.

Chống chỉ định:

Quá mẫn cảm với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào của thuốc.
Phối hợp với ergot alkaloids.
Phối hợp với các chất nền CYP3A4 terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide, halofantrine hoặc quinidine vì điều này có thể dẫn đến tăng nồng độ trong huyết tương của các sản phẩm thuốc này, dẫn đến kéo dài QTc.
Phối hợp với các thuốc ức chế men khử HMG-CoA simvastatin, lovastatin và atorvastatin.

Tương tác thuốc:

Ảnh hưởng của các thuốc khác đến hỗn dịch uống posaconazol: Posaconazol được chuyển hóa qua quá trình UDP glucuronid hóa (các enzyme giai đoạn 2) và là một chất nền cho dòng đẩy p-glycoprotein (P-gp). Vì vậy, những thuốc ức chế hoặc cảm ứng các con đường thanh thải này có thể làm tăng hoặc giảm nồng độ posaconazol trong huyết tương.

Rifabutin (300mg, 1 lần/ngày) làm giảm Cmax (nồng độ tối đa trong huyết tương) của posaconazol 43% và giảm AUC (diện tích dưới đường cong nồng độ trong huyết tương theo thời gian) của posaconazol 49%. Nên tránh dùng đồng thời posaconazol và rifabutin trừ khi lợi ích đối với bệnh nhân vượt trội nguy cơ.

Phenytoin (200mg, 1 lần/ngày) làm giảm Cmax của posaconazol 41% và giảm AUC của posaconazol 50%. Nên tránh dùng đồng thời posaconazol và phenytoin trừ khi lợi ích đối với bệnh nhân vượt trội nguy cơ.

Cimetidine (400mg 2 lần một ngày) làm giảm Cmax và AUC của posaconazol (200mg QD) khoảng 39%. Việc dùng đồng thời posaconazol và cimetidine nên tránh trừ khi lợi ích điều trị vượt trên nguy cơ do việc dùng đồng thời gây nên.
Thuốc đối kháng thụ thể H2, thuốc ức chế bơm proton (PPI) và thuốc kháng acid: Không ghi nhận ảnh hưởng tương quan lâm sàng trên khả dụng sinh học của posaconazol khi dùng đồng thời cùng với một thuốc kháng acid, thuốc đối kháng thụ thể H2 khác ngoài cimetidine, hoặc thuốc ức chế bơm proton. Vì vậy không cần chỉnh liều của posaconazol khi sử dụng đồng thời với các thuốc kể trên.

Glipizide (liều đơn 10mg) không ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng đến Cmax và AUC của posaconazol.



Efavirenz (400mg, 1 lần/ngày) làm giảm Cmax của posaconazol là 45% và giảm AUC của posaconazol là 50%. Nên tránh sử dụng đồng thời posaconazol và efavirenz trừ khi lợi ích đối với bệnh nhân vượt trội nguy cơ.

Fosamprenavir: Dùng kết hợp fosamprenavir với posaconazol có thể dẫn đến giảm nồng độ posaconazol trong huyết tương. Nếu cần sử dụng đồng thời, khuyến cáo nên theo dõi chặt chẽ tình trạng nhiễm nấm bùng phát. Sử dụng liều fosamprenavir lặp lại (700mg, 2 lần/ngày x 10 ngày) làm giảm Cmaxvà AUC của posaconazol (hỗn dịch uống 200 mg, 1 lần/ngày vào ngày đầu tiên, hỗn dịch uống 200mg, 2 lần/ngày vào ngày thứ 2, sau đó là hỗn dịch uống 400mg, 2 lần/ngày x 8 ngày) tương ứng là 21% và 23%.

Ảnh hưởng của hỗn dịch uống posaconazol đến các thuốc khác: Posaconazol không được chuyển hóa đến mức có ý ‎nghĩa lâm sàng qua hệ thống cytochrome P450. Tuy nhiên, posaconazol là một thuốc ức chế CYP3A4, vì vậy nồng độ trong huyết tương của các thuốc được chuyển hóa qua con đường enzyme này có thể tăng lên khi được dùng với posaconazol.

Alkaloid nấm Cựa gà: Mặc dù chưa được nghiên cứu in vitro hoặc in vivo, posaconazol có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của các alkaloid nấm Cựa gà (ergotamine và dihydroergotamine), có thể dẫn đến ngộ độc nấm cựa gà. Chống chỉ định dùng đồng thời posaconazol và alkaloid nấm Cựa gà.

Vinca alkaloids: Mặc dù chưa được nghiên cứu in vitro hoặc in vivo, posaconazol có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của các vinca alkaloid (như vincristine và vinblastine), có thể dẫn đến độc tính đối với thần kinh. Vì vậy khuyến cáo nên xem xét điều chỉnh liều vinca alkaloids.

Cyclosporine: Ở những bệnh nhân ghép tim dùng liều cyclosporine ổn định, việc sử dụng hỗn dịch uống posaconazol 200mg, 1 lần/ngày làm tăng nồng độ cyclosporine nên cần phải giảm liều. Khi bắt đầu điều trị bằng posaconazol ở những bệnh nhân đã dùng cyclosporine thì nên giảm liều cyclosporine (ví dụ giảm còn khoảng 3/4 liều hiện dùng). Sau đó nên theo dõi cẩn thận nồng độ cyclosporine trong máu trong thời gian dùng kết hợp và khi ngừng điều trị bằng posaconazol và nên điều chỉnh liều cyclosporine khi cần thiết.

Tacrolimus: Posaconazol làm tăng Cmax và AUC của tacrolimus (liều đơn 0,05mg/kg thể trọng) tương ứng là 121% và 358%. Khi bắt đầu điều trị bằng posaconazol ở những bệnh nhân đã dùng tacrolimus thì nên giảm liều tacrolimus (ví dụ giảm còn khoảng 1/3 liều hiện dùng). Sau đó nên theo dõi cẩn thận nồng độ tacrolimus trong máu trong thời gian dùng kết hợp và khi ngừng posaconazol và nên điều chỉnh liều tacrolimus khi cần thiết.

Sirolimus: Dùng liều uống posaconazol lặp lại (hỗn dịch uống 400mg, 2 lần/ngày trong 16 ngày) làm tăng Cmax và AUC của sirolimus (liều đơn 2mg) trung bình tương ứng gấp 6,7 lần và 8,9 lần ở các đối tượng khỏe mạnh. Khi bắt đầu điều trị ở bệnh nhân đã dùng sirolimus, nên giảm liều sirolimus (ví dụ giảm còn khoảng 1/10 liều hiện dùng) và theo dõi thường xuyên nồng độ đáy của sirolimus trong máu toàn phần. Nên theo dõi nồng độ sirolimus lúc bắt đầu sử dụng, trong thời gian dùng kết hợp và khi ngừng điều trị bằng posaconazol và điều chỉnh liều sirolimus cho phù hợp.

Rifabutin: Posaconazol làm tăng Cmax của rifabutin là 31% và tăng AUC của rifabutin là 72%. Nên tránh sử dụng đồng thời posaconazol và rifabutin trừ khi lợi ích đối với bệnh nhân vượt trội nguy cơ. Nếu dùng kết hợp hai thuốc này, khuyến cáo nên theo dõi cẩn thận về tổng số huyết cầu toàn phần và các tác dụng phụ liên quan đến tăng nồng độ rifabutin (như viêm màng mạch nho).



Midazolam: Dùng liều uống posaconazol lặp lại (hỗn dịch uống 200mg, 2 lần/ngày trong 7 ngày) làm tăng Cmax và AUC của midazolam tiêm tĩnh mạch (liều đơn 0,4mg) trung bình gấp 1,3 lần và 4,6 lần tương ứng. Dùng hỗn dịch uống posaconazol 400mg, 2 lần/ngày trong 7 ngày làm tăng Cmax và AUC của midazolam tiêm tĩnh mạch gấp 1,6 lần và 6,2 lần tương ứng. Cả hai liều trên của posaconazol làm tăng Cmax và AUC của midazolam dạng uống (liều đơn đường uống 2mg) gấp 2,2 lần và 4,5 lần tương ứng. Ngoài ra, posaconazol dạng uống (hỗn dịch uống 200mg hoặc 400mg) làm kéo dài thời gian bán hủy cuối cùng của midazolam từ khoảng 3-4 giờ đến 8-10 giờ trong thời gian dùng kết hợp.
Khuyến cáo nên xem xét điều chỉnh liều các benzodiazepine được chuyển hóa bởi CYP3A4 trong thời gian dùng kết hợp với posaconazol.

Zidovudine (AZT), lamivudine (3TC), indinavir: Nghiên cứu lâm sàng cho thấy không có ảnh hưởng đáng kể về mặt lâm sàng trên zidovudine, lamivudine, indinavir khi dùng chung với posaconazol, do đó, không cần điều chỉnh liều các thuốc dùng kết hợp.

Thuốc ức chế protease của virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV): Do các thuốc ức chế protease của HIV là các cơ chất của CYP3A4 nên posaconazol được cho là làm tăng nồng độ huyết tương của các thuốc kháng retrovirus này. Dùng liều uống posaconazol lặp lại (hỗn dịch uống 400mg, 2 lần/ngày trong 7 ngày) làm tăng Cmax và AUC của atazanavir (300mg, 1 lần/ngày trong 7 ngày) trung bình gấp 2,6 lần và 3,7 lần tương ứng ở các đối tượng khỏe mạnh. Dùng liều uống posaconazol lặp lại (hỗn dịch uống 400mg, 2 lần/ngày trong 7 ngày) làm tăng Cmax và AUC của atazanavir ở mức độ ít hơn khi được dùng dưới dạng chế độ điều trị gia tăng với ritonavir (300mg atazanavir cộng ritonavir 100mg, 1 lần/ngày trong 7 ngày) trung bình gấp 1,5 lần và 2,5 lần tương ứng ở các đối tượng khỏe mạnh. Khuyến cáo theo dõi thường xuyên các tác dụng phụ và độc tính liên quan với các thuốc kháng retrovirus là cơ chất của CYP3A4 trong thời gian dùng kết hợp với posaconazol.

Thuốc ức chế HMG-CoA reductase chủ yếu được chuyển hóa qua CYP3A4: Dùng liều uống posaconazol lặp lại (hỗn dịch uống 50mg, 100mg và 200mg, 1 lần/ngày trong 13 ngày) làm tăng Cmax và AUC của simvastatin (liều đơn 40mg) trung bình gấp 7,4 đến 11,4 lần và 5,7 đến 10,6 lần tương ứng. Sự tăng nồng độ thuốc ức chế HMG-CoA reductase trong huyết tương có thể liên quan với tiêu cơ vân. Chống chỉ định dùng đồng thời posaconazol với các thuốc ức chế HMG-CoA reductase chủ yếu chuyển hóa qua CYP3A4.

Thuốc chẹn kênh calci chuyển hóa qua CYP3A4: Mặc dù chưa được nghiên cứu in vitro hoặc in vivo, nên theo dõi thường xuyên các tác dụng phụ và độc tính liên quan đến các thuốc chẹn kênh calci trong thời gian dùng kết hợp với posaconazol. Có thể cần phải điều chỉnh liều thuốc chẹn kênh calci.

Tác dụng phụ:

Sự an toàn của hỗn dịch uống posaconazole đã được đánh giá ở> 2.400 bệnh nhân và tình nguyện viên khỏe mạnh tham gia vào các thử nghiệm lâm sàng và từ kinh nghiệm sau tiếp thị. Các phản ứng bất lợi nghiêm trọng liên quan được báo cáo thường xuyên nhất bao gồm buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, pyrexia và tăng bilirubin.

Rối loạn hệ thống máu và bạch huyết

Chung: giảm bạch cầu

Không phổ biến:Giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, thiếu máu, tăng bạch cầu ái toan, viêm hạch bạch huyết, nhồi máu lách
Hiếm : hội chứng tan máu bẩm sinh, ban xuất huyết giảm tiểu cầu, pancytopenia, rối loạn đông máu, xuất huyết

Rối loạn hệ thống miễn dịch

Không phổ biến: dị ứng

Hiếm hoi:phản ứng quá mẫn

Rối loạn nội tiết

Hiếm hoi: suy thượng thận, gonadotropin trong máu giảm

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng

Chung: Mất cân bằng điện giải, chán ăn, giảm cảm giác thèm ăn, hạ kali máu, hạ kali máu

Không phổ biến: tăng đường huyết, hạ đường huyết

Rối loạn tâm thần

Không phổ biến: giấc mơ bất thường, trạng thái nhầm lẫn, rối loạn giấc ngủ

Hiếm hoi: rối loạn tâm thần, trầm cảm

Rối loạn hệ thần kinh

Chung: dị cảm, chóng mặt, buồn ngủ, nhức đầu, khó tiêu

Không phổ biến: co giật, bệnh lý thần kinh, hạ sốt, run, mất ngôn ngữ, mất ngủ

Hiếm hoi: tai biến mạch máu não, bệnh não, bệnh thần kinh ngoại biên, ngất

Rối loạn mắt

Không phổ biến: mờ mắt, chứng sợ ánh sáng, giảm thị lực

Hiếm hoi: nhìn đôi

Rối loạn tai và mê cung

Hiếm hoi: khiếm thính

Rối loạn tim

Không phổ biến:

Hội chứng QT dài § , điện tâm đồ bất thường § , đánh trống ngực, nhịp tim chậm, ngoại tâm thu thất, nhịp tim nhanh

Hiếm hoi:xoắn đỉnh, đột tử, nhịp nhanh thất, ngừng tim-hô hấp, suy tim, nhồi máu cơ tim

Rối loạn mạch máu

Chung: tăng huyết áp

Không phổ biến: hạ huyết áp, viêm mạch

Hiếm: thuyên tắc phổi, huyết khối tĩnh mạch sâu

Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất

Không phổ biến: ho, chảy máu cam, nấc, nghẹt mũi, đau màng phổi, thở nhanh

Hiếm: tăng huyết áp phổi, viêm phổi kẽ, viêm phổi

Rối loạn tiêu hóa

Rất phổ biến: buồn nôn

Chung: nôn, đau bụng, tiêu chảy, khó tiêu, khô miệng, đầy hơi, táo bón, khó chịu ở hậu môn trực tràng

Không phổ biến: Viêm tụy, trướng bụng, viêm ruột, khó chịu vùng thượng vị, cương cứng, trào ngược dạ dày thực quản, phù miệng

Hiếm: xuất huyết tiêu hóa, hồi tràng

Rối loạn gan mật

Chung: xét nghiệm chức năng gan tăng (ALT tăng, AST tăng, bilirubin tăng, phosphatase kiềm tăng, GGT tăng)

Không phổ biến: tổn thương tế bào gan, viêm gan, vàng da, gan to, ứ mật, nhiễm độc gan, chức năng gan bất thường

Hiếm hoi: suy gan, viêm gan ứ mật, gan lách to, đau gan, tiểu hành tinh

Rối loạn da và mô dưới da

Chung: phát ban, viêm ngứa

Không phổ biến: loét miệng, rụng tóc, viêm da, ban đỏ, xuất huyết

Hiếm hoi: Hội chứng Stevens Johnson, phát ban mụn nước

Rối loạn cơ xương và mô liên kết

Không phổ biến: đau lưng, đau cổ, đau cơ xương khớp, đau ở tứ chi

Chú ý đề phòng:

Quá mẫn

Không có thông tin liên quan đến độ nhạy chéo giữa posaconazole và các thuốc chống nấm azole khác. Cần thận trọng khi kê toa Noxafil cho bệnh nhân quá mẫn cảm với các azole khác.

Nhiễm độc gan

Phản ứng gan (ví dụ tăng nhẹ đến trung bình ALT, AST, phosphatase kiềm, bilirubin toàn phần và / hoặc viêm gan lâm sàng) đã được báo cáo trong quá trình điều trị bằng posaconazole. Các xét nghiệm chức năng gan nói chung có thể đảo ngược khi ngừng điều trị và trong một số trường hợp, các xét nghiệm này được bình thường hóa mà không bị gián đoạn điều trị. Hiếm khi, các phản ứng gan nghiêm trọng hơn với kết quả gây tử vong đã được báo cáo.

Nên thận trọng khi sử dụng Posaconazole ở bệnh nhân suy gan do kinh nghiệm lâm sàng hạn chế và khả năng nồng độ posaconazole trong huyết tương có thể cao hơn ở những bệnh nhân này (xem phần 4.2 và 5.2).

Theo dõi chức năng gan

Các xét nghiệm chức năng gan nên được đánh giá khi bắt đầu và trong quá trình điều trị posaconazole.

Bệnh nhân phát triển các xét nghiệm chức năng gan bất thường trong liệu pháp Noxafil phải được theo dõi thường xuyên để phát triển tổn thương gan nặng hơn. Quản lý bệnh nhân nên bao gồm đánh giá phòng thí nghiệm về chức năng gan (đặc biệt là xét nghiệm chức năng gan và bilirubin). Ngừng sử dụng Noxafil nên được xem xét nếu các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng phù hợp với sự phát triển của bệnh gan.

Kéo dài QTc

Một số azole có liên quan đến việc kéo dài khoảng QTc. Noxafil không được dùng với các sản phẩm thuốc là chất nền cho CYP3A4 và được biết là kéo dài khoảng QTc (xem phần 4.3 và 4.5). Noxafil nên được dùng thận trọng cho bệnh nhân có tình trạng rối loạn nhịp tim như:

• Kéo dài QTc bẩm sinh hoặc mắc phải

• Bệnh cơ tim, đặc biệt là khi có suy tim

• Nhịp tim chậm xoang

• Rối loạn nhịp tim có triệu chứng hiện có

• Sử dụng đồng thời với các sản phẩm thuốc được biết là kéo dài khoảng QTc (trừ các sản phẩm được đề cập trong phần 4.3).

Rối loạn điện giải, đặc biệt là những rối loạn liên quan đến nồng độ kali, magiê hoặc canxi, cần được theo dõi và điều chỉnh khi cần thiết trước và trong khi điều trị bằng posaconazole.

Thai kỳ

Không đủ thông tin về việc sử dụng posaconazole ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy độc tính sinh sản. những nguy cơ tiềm ẩn cho con người là không xác định.

Phụ nữ có khả năng sinh con phải sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong quá trình điều trị. Posaconazole không được sử dụng trong khi mang thai trừ khi lợi ích cho người mẹ rõ ràng vượt xa nguy cơ tiềm ẩn cho thai nhi.

Cho con bú

Posaconazole được bài tiết vào sữa của những con chuột đang cho con bú. Sự bài tiết posaconazole trong sữa mẹ chưa được nghiên cứu. Phải ngừng cho con bú khi bắt đầu điều trị bằng posaconazole.

Khả năng sinh sản

Posaconazole không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của chuột đực với liều lên tới 180 mg / kg (gấp 1,7 lần chế độ 400 mg hai lần mỗi ngày dựa trên nồng độ huyết tương ở trạng thái ổn định ở người khỏe mạnh) hoặc chuột cái với liều tới 45 mg / kg (2,2 lần chế độ 400 mg hai lần mỗi ngày). Không có kinh nghiệm lâm sàng đánh giá tác động của posaconazole đến khả năng sinh sản ở người.

Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc

Vì một số phản ứng bất lợi (ví dụ như chóng mặt, buồn ngủ, v.v.) đã được báo cáo khi sử dụng posaconazole, có khả năng ảnh hưởng đến việc lái xe / vận hành máy móc, cần thận trọng khi sử dụng.

Thông tin thành phần Posaconazole

Dược lực:

Posaconazole là thuốc chống nấm azole.

Cơ chế hoạt động

Posaconazole ngăn chặn sự tổng hợp ergosterol, thành phần chính của màng tế bào nấm, thông qua sự ức chế enzyme phụ thuộc cytochrom P-450 lanosterol 14α-demethylase chịu trách nhiệm chuyển đổi lanosterol thành ergosterol trong màng tế bào nấm. Điều này dẫn đến sự tích tụ các tiền chất sterol bị methyl hóa và sự cạn kiệt của ergosterol trong màng tế bào do đó làm suy yếu cấu trúc và chức năng của màng tế bào nấm. Điều này có thể chịu trách nhiệm cho hoạt động chống nấm của posaconazole.

Vi trùng học

Posaconazole đã được chứng minh in vitro khả năng chống lại các vi sinh vật sau: Aspergillus loài ( Aspergillus fumigatus , A. flavus , A. terreus , A. nidulans , A. niger , A. ustus ), Candida loài ( Candida albicans, C. glabrata , C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis ), Coccidioides immitis , Fonsecaea pedrosoi , và loài Fusarium, Rhizomucor , Mucor , vàThân rễ. Các dữ liệu vi sinh cho thấy posaconazole có hoạt tính chống Rhizomucor , Mucor và Rhizopus; tuy nhiên dữ liệu lâm sàng hiện quá hạn chế để đánh giá hiệu quả của posaconazole đối với các tác nhân gây bệnh này.

Các phân lập lâm sàng với giảm nhạy cảm với posaconazole đã được xác định. Cơ chế nguyên tắc của kháng thuốc là thu nhận các chất thay thế trong protein mục tiêu, CYP51.

Giá trị dịch tễ học (ECOFF) đối với Aspergillus spp.

Các giá trị ECOFF cho posaconazole, phân biệt quần thể hoang dã với các chủng phân lập có kháng thuốc mắc phải, đã được xác định bằng phương pháp EUCAST.

Giá trị EUCAST ECOFF:

• Aspergillus flavus : 0,5 mg / L

• Aspergillus fumigatus : 0,25 mg / L

• Aspergillus nidulans : 0,5 mg / L

• Aspergillus niger : 0,5 mg / L

• Aspergillus terreus : 0,25 mg / L

Hiện tại không đủ dữ liệu để đặt các điểm dừng lâm sàng cho Aspergillus spp. Giá trị ECOFF không tương đương với các điểm dừng lâm sàng.

Điểm dừng

Điểm dừng MIC của EUCAST cho posaconazole [mẫn cảm (S); kháng (R)]:

• Candida albicans : S 0,06 mg / L, R> 0,06 mg / L

• Candida nhiệt đới : S .060,06 mg / L, R> 0,06 mg / L

• Nhiễm nấm candida : S ≤0,06 mg / L, R> 0,06 mg / L

Hiện tại không đủ dữ liệu để đặt các điểm dừng lâm sàng cho các loài Candida khác.

Kết hợp với các thuốc chống nấm khác

Việc sử dụng các liệu pháp chống nấm kết hợp sẽ không làm giảm hiệu quả của posaconazole hoặc các liệu pháp khác; tuy nhiên, hiện tại không có bằng chứng lâm sàng nào cho thấy liệu pháp kết hợp sẽ mang lại lợi ích gia tăng.

Dược động học :

Các phát hiện về dược động học tổng quát qua chương trình lâm sàng trên cả người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân đều nhất quán, cho thấy posaconazol được hấp thu chậm và thải trừ chậm với thể tích phân bố rộng rãi. Thêm vào đó, hiện tượng hấp thu bị giới hạn theo liều của posaconazol 800mg/ngày được quan sát ở cả người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân.
Mức độ phơi nhiễm với posaconazol sau khi dùng hỗn dịch uống 400mg, 2 lần/ngày cao hơn 3 lần ở những người tình nguyện khỏe mạnh so với ở bệnh nhân, không có các phát hiện thêm về an toàn ở các nồng độ cao hơn.

Hấp thu

Hỗn dịch uống posaconazol được hấp thu với trung vị thời gian đạt được nồng độ cao nhất trong huyết tương (tmax) là 3 giờ (ở bệnh nhân) và 5 giờ (ở người tình nguyện khỏe mạnh). Dược động học của hỗn dịch uống posaconazol là tuyến tính sau khi dùng đơn liều và đa liều lên đến 800mg. Không quan sát thấy tăng thêm mức tiếp xúc khi dùng các liều hỗn dịch uống cao hơn 800mg/ngày đối với bệnh nhân và người tình nguyện khỏe mạnh. Không có ảnh hưởng nào của độ pH thay đổi trên sự hấp thu của hỗn dịch uống posaconazol.
Khi chia tổng liều hỗn dịch uống posaconazol hàng ngày (800mg) thành 400mg, 2 lần/ngày. Kết quả dẫn đến mức tiếp xúc là 184% cao hơn so với khi sử dụng 1 lần/ngày ở bệnh nhân.

Ảnh hưởng của thức ăn đến sự hấp thu đường uống ở người tình nguyện khỏe mạnh: AUC của hỗn dịch uống posaconazol cao hơn khoảng 2,6 lần khi dùng với bữa ăn không chứa chất béo hoặc chất bổ sung dinh dưỡng (14g chất béo) và cao hơn khoảng 4 lần khi dùng với bữa ăn nhiều chất béo (khoảng 50g chất béo) so với ở tình trạng đói. Nên dùng hỗn dịch uống posaconazol cùng với thức ăn hoặc chất bổ sung dinh dưỡng.

Phân bố

Hỗn dịch uống posaconazol có thể tích phân bố biểu kiến lớn (1,774 lít) cho thấy sự thâm nhập mạnh vào các mô ngoại biên.

Posaconazol gắn kết cao với protein (> 98%), chủ yếu với albumin huyết thanh.
Chuyển hóa: Posaconazol không có bất kỳ chất chuyển hóa chính nào trong tuần hoàn và nồng độ của nó cũng ít bị thay đổi bởi các thuốc ức chế enzyme CYP450. Trong số các chất chuyển hóa trong tuần hoàn, đa số là các chất liên hợp glucuronide của posaconazol và chỉ quan sát thấy một lượng nhỏ chất chuyển hóa oxy hóa (qua trung gian CYP450). Các chất chuyển hóa được đào thải qua nước tiểu và phân chiếm khoảng 17% liều dùng được đánh dấu phóng xạ.

Thải trừ

Hỗn dịch uống posaconazol được đào thải chậm với thời gian bán thải trung bình (t1/2) là 35 giờ (từ 20-66 giờ) và độ thanh thải toàn thân biểu kiến (CI/F) là 32 lít/giờ. Posaconazol bài tiết phần lớn qua phân (77% của liều đánh dấu phóng xạ) với thành phần chính thải trừ như thuốc gốc (66% của liều đánh dấu phóng xạ). Phần nhỏ thuốc được thanh thải qua thận với 14% của iều đánh dấu phóng xạ (< 0,2% liều đánh dấu phóng xạ là thuốc gốc). Trạng thái ổn định đạt được sau 7 đến 10 ngày dùng đa liều.

Các nhóm đối tượng đặc biệt

+ Trẻ em: Sau khi dùng hỗn dịch uống posaconazol 800mg/ngày chia nhiều lần để điều trị nhiễm nấm xâm lấn, nồng độ đáy trung bình trong huyết tương ở 12 bệnh nhân từ 8-17 tuổi (776ng/ml) là tương tự như nồng độ ở 194 bệnh nhân từ 18-64 tuổi (817ng/ml). Chưa có dữ liệu dược động học cho bệnh nhi dưới 8 tuổi. Tương tự như vậy, trong các nghiên cứu về điều trị dự phòng, nồng độ trung bình của posaconazol ở trạng thái ổn định (Cav) ở 10 thiếu niên (13-17 tuổi) tương đương với Cav đạt được ở người lớn (≥ 18 tuổi).

+ Giới tính: Dược động học của posaconazol tương đương ở nam và nữ. Không cần điều chỉnh liều Noxafil theo giới tính.



+ Người cao tuổi: Đã quan sát thấy tăng Cmax (26%) và AUC (29%) ở các đối tượng cao tuổi (24 đối tượng ≥ 65 tuổi) được điều trị bằng hỗn dịch uống posaconazol so với các đối tượng trẻ hơn (24 đối tượng từ 18-45 tuổi). Tuy nhiên, trong một phân tích về dược động học theo nhóm đối tượng (Nghiên cứu 1899), tuổi tác không ảnh hưởng đến dược động học của hỗn dịch uống posaconazol. Hơn nữa, trong các thử nghiệm về hiệu quả lâm sàng, hồ sơ an toàn của hỗn dịch uống posaconazol ở bệnh nhân cao tuổi tương tự như ở người trẻ tuổi. Vì vậy không cần điều chỉnh liều theo tuổi.

+ Chủng tộc: Kết quả từ một nghiên cứu đa liều trên những người tình nguyện khỏe mạnh (n=56) cho thấy chỉ có sự giảm nhẹ (16%) về AUC và Cmax của hỗn dịch uống posaconazol ở người da đen so với người da trắng, không cần điều chỉnh liều theo chủng tộc.

+ Suy thận: Sau khi dùng liều đơn ở bệnh nhân suy thận nhẹ và trung bình (n=18, độ thanh thải creatinine (Clcr) ≥ 20ml/phút/1,73m2), không ảnh hưởng đến dược động học của posaconazol, vì vậy không cần điều chỉnh liều. Ở các đối tượng bị suy thận nặng (n=6, độ thanh thải creatinine (Clcr) < 2 ml/phút/1,73m2), mức tiếp xúc posaconazol biến thiên cao [hệ số biến thiên (CV) 96%] so với mức tiếp xúc ở các nhóm bệnh nhân thận khác [hệ số biến thiên (CV) 40%]. Tuy nhiên, vì posaconazol không đào thải đáng kể qua thận nên dược động học của posaconazol không được dự kiến bị ảnh hưởng bởi suy thận nặng và không khuyến cáo điều chỉnh liều. Posaconazol không bị loại bỏ bằng thẩm phân máu.



+ Suy gan: Ở một nhóm nhỏ đối tượng nghiên cứu bị suy gan (n=12) (Child-Pugh loại A, B hoặc C), các trị số Cmax thường giảm cùng với mức độ nặng của rối loạn chức năng gan (545ng/ml đối với nhóm suy gan nhẹ, 414ng/ml đối với nhóm suy gan trung bình và 347ng/ml đối với nhóm suy gan nặng) mặc dù các trị số Cmax (trung bình 508ng/ml) đối với các đối tượng bình thường phù hợp với các thử nghiệm trước đây trên những người tình nguyện khỏe mạnh. Ngoài ra, sự tăng thời gian bán hủy cũng liên quan với giảm chức năng gan (26,6 giờ đối với nhóm suy gan nhẹ, 35,3 giờ đối với nhóm suy gan trung bình và 46,1 giờ đối với nhóm suy gan nặng), vì tất cả các nhóm đều có các trị số thời gian bán hủy dài hơn so với các đối tượng có chức năng gan bình thường (22,1 giờ). Do dữ liệu dược động học hạn chế ở những bệnh nhân suy gan, không có khuyến cáo điều chỉnh liều nào có thể được đề xuất.

Tác dụng :

Posaconazole đã được chứng minh là có hoạt tính chống lại hầu hết các chủng vi sinh vật : Aspergillus spp. và Candida spp., cả trong ống nghiệm và nhiễm trùng lâm sàng.

Chỉ định :

Điều trị các bệnh nhiễm nấm sau đây ở người lớn:

- Aspergillosis xâm lấn ở những bệnh nhân mắc bệnh khó chữa với amphotericin B hoặc itraconazole hoặc ở những bệnh nhân không dung nạp các sản phẩm thuốc này;

- Fusariosis ở những bệnh nhân mắc bệnh khó chữa với amphotericin B hoặc ở những bệnh nhân không dung nạp amphotericin B;

- Chromoblastomycosis và mycetoma ở bệnh nhân mắc bệnh kháng itraconazole hoặc ở những bệnh nhân không dung nạp itraconazole;

- Coccidioidomycosis ở những bệnh nhân mắc bệnh kháng amphotericin B, itraconazole hoặc fluconazole hoặc ở những bệnh nhân không dung nạp các sản phẩm thuốc này;

- Nhiễm nấm candida: điều trị đầu tay ở những bệnh nhân mắc bệnh nặng hoặc bị suy giảm miễn dịch, trong đó đáp ứng với điều trị tại chỗ dự kiến ​​sẽ kém.

Điều trị dự phòng nhiễm nấm xâm lấn ở những bệnh nhân sau:

- Bệnh nhân được điều trị hóa trị cảm ứng thuyên giảm đối với bệnh bạch cầu nguyên bào tủy cấp tính (AML) hoặc hội chứng myelodysplastic (MDS) dự kiến ​​sẽ dẫn đến giảm bạch cầu kéo dài và có nguy cơ cao bị nhiễm nấm xâm lấn;

- Người nhận ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT) đang trải qua liệu pháp ức chế miễn dịch liều cao để ghép so với bệnh chủ và có nguy cơ cao bị nhiễm nấm xâm lấn.

Liều lượng - cách dùng:

Viên nén giải phóng chậm

Nên dùng viên nén giải phóng chậm cùng với thức ăn.

Viên nén giải phóng chậm phải được nuốt cả viên và không được chia, nghiền nát hoặc nhai.

Hỗn dịch uống

Nếu họ bỏ lỡ một liều thuốc, họ nên dùng ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần đến giờ cho liều tiếp theo, bỏ qua liều đã quên và quay trở lại lịch trình thường xuyên. Bệnh nhân không nên tăng gấp đôi liều tiếp theo hoặc dùng nhiều hơn liều quy định.

Chống chỉ định :

Quá mẫn cảm với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào của thuốc.
Phối hợp với ergot alkaloids.
Phối hợp với các chất nền CYP3A4 terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide, halofantrine hoặc quinidine vì điều này có thể dẫn đến tăng nồng độ trong huyết tương của các sản phẩm thuốc này, dẫn đến kéo dài QTc.
Phối hợp với các thuốc ức chế men khử HMG-CoA simvastatin, lovastatin và atorvastatin.

Tác dụng phụ

Các tác dụng phụ thường gặp của bao gồm: bệnh cytomegalovirus, giảm bạch cầu do sốt, nhiễm herpes đơn giản, đau bụng, thiếu máu, đau khớp, táo bón, ho, tiêu chảy, chóng mặt, khó tiêu, mệt mỏi, sốt cao, đau đầu, sốt cao , hạ kali máu, hạ huyết áp, mất ngủ, phù chi dưới, viêm niêm mạc, đau cơ xương khớp, buồn nôn, giảm bạch cầu trung tính, petechia, viêm họng, ngứa, nổi mẩn, nổi mẩn đỏ, viêm màng cứng, xuất huyết, nôn mửa.

Các tác dụng phụ khác bao gồm: nhiễm trùng đường hô hấp trên, lo lắng, suy nhược, phù, hạ canxi máu và khoảng thời gian qt kéo dài trên ecg...
Lưu ý: Dùng thuốc theo chỉ định của Bác sĩ

Bạn đọc phản hồi ( 0 )

Bình luận

Thuoc biet duoc | Thuốc biệt dược | Thuốc | Thuoc | Nhà thuốc | Phòng khám | Bệnh viện | Công ty dược phẩm
- Các thông tin về thuốc trên Thuocbietduoc.com.vn chỉ mang tính chất tham khảo - Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
- Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Thuocbietduoc.com.vn
"Thông tin Thuốc và Biệt Dược" - Giấy phép ICP số 235/GP-BC.
© Copyright Thuocbietduoc.com.vn - Email: contact@thuocbietduoc.com.vn