- Bệnh tăng cholesterol máu: làm giảm lượng cholesterol có trọng lượng phân tử thấp, tăng cholesterol có trọng lượng phân tử cao.
- Bệnh động mạch vành: Ở bệnh nhân có bệnh động mạch vành kết hợp với tăng cholesterol máu, thuốc được chỉ định làm giảm nguy cơ tử vong do động mạch vành, giảm nhồi máu cơ tim không gây tử vong, giảm nguy cơ phải tái tạo mạch máu cơ tim, làm chậm quá trình xơ vữa động mạch vành, giảm tạo các thương tổn mới.
Đặc tính dược lực học:
Cholesterol huyết tương có hai nguồn gốc: nguồn gốc ngoại sinh (hấp thu từ ruột) và nguồn gốc nội sinh (cơ thể tự tổng hợp).Thuốc phối hợp hai chất ezetimibe và atorvastatin, có tác dụng làm giảm cholesterol huyết tương bằng cả hai cách ức chế sự hấp thu và sự tổng hợp.
Ezetimibe:
Ezetimibe làm giảm cholesterol trong máu bằng cách ức chế sự hấp thu cholesterol ở ruột non.
Calci atorvastatin:
Atorvastatin là một chất hạ lipid tổng hợp, là chất ức chế enzym khử 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A (HMG-CoA). Enzym này xúc tác sự biến đổi HMG-CoA thành mevalonat, là một giai đoạn sớm và giới hạn tốc độ của sinh tổng hợp cholesterol. Ở các bệnh nhân bị cao cholesterol máu do di truyền đồng hợp tử hay dị hợp tử, các dạng cao cholesterol máu không do di truyền và rối loạn lipid máu hỗn hợp, atorvastatin làm giảm lượng cholesterol toàn phần, lipoprotein cholesterol trọng lượng phân tử thấp (LDL-C) và apolipoprotein B (apo B). Atorvastatin cũng làm giảm lipoprotein cholesterol có trọng lượng phân tử rất thấp (VLDL-C) và triglycerid (TG) và làm tăng lipoprotein cholesterol có trọng lượng phân tử cao (HDL-C).
Đặc tính dược động học:
Hấp thu:
Ezetimibe
Sau khi uống, ezetimibe được hấp thu nhanh và kết hợp thành dạng ezetimibe-glucuronid. Nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) đạt được khoảng 1 - 2 giờ sau khi uống đối với ezetimibe-glucuronid và khoảng 4 - 12 giờ sau khi uống đối với ezetimibe. Thức ăn không có ảnh hưởng đến sinh khả dụng của ezetimibe.
Atorvastatin
Atorvastatin được hấp thu nhanh bằng đường uống, nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được trong vòng 1 - 2 giờ. Lượng atorvastatin được hấp thu và nồng độ trong huyết tương tăng lên theo tỷ lệ liều dùng. Viên nén atorvastatin có sinh khả dụng 95 - 99% so với dạng dung dịch. Sinh khả dụng tuyệt đối của atorvastatin là khoảng 14% và tác động ức chế enzym khử HMG-CoA reductase là khoảng 30%. Sinh khả dụng thấp là do sự thanh thải ở niêm mạc đường tiêu hóa trước khi vào cơ thể và do chuyển hóa lần đầu ở gan. Mặc dù thức ăn làm giảm tốc độ và lượng thuốc được hấp thu tương ứng khoảng 25% và 9% theo đánh giá qua Cmax và AUC, nhưng sự giảm cholesterol trọng lượng phân tử thấp tương tự nhau khi atorvastatin được uống lúc no hoặc lúc đói. Nồng độ huyết tương của atorvastatin thấp hơn (khoảng 30% đối với Cmax và AUC) khi uống thuốc vào buổi chiều so với uống thuốc vào buổi sáng. Tuy nhiên, sự giảm cholesterol trọng lượng phân tử thấp tương tự nhau bất kể dùng thuốc vào thời điểm nào trong ngày.
Phân bố:
Ezetimibe
Ezetimibe và ezetimibe-glucuronid gắn kết với protein huyết tương ở tỷ lệ 99,7% và 88 ~ 92%.
Atorvastatin
Thể tích phân bố trung bình của atorvastatin là khoảng 381 L. Trên 98% atorvastatin gắn kết với protein huyết tương. Tỷ lệ hồng cầu/ huyết tương khoảng 0,25 cho thấy thuốc ít thấm vào hồng cầu.
Chuyển hóa:
Ezetimibe
Ezetimibe được chuyển hóa chủ yếu ở ruột non và gan thông qua sự kết hợp glucuronid. Cả ezetimibe và ezetimibe-glucuronid được thải trừ chậm khỏi huyết tương do chu kỳ gan ruột. Thời gian bán hủy của ezetimibe và ezetimibe-glucuronid là khoảng 22 giờ.
Atorvastatin
Atorvastatin được chuyển hóa rộng rãi thành các dẫn xuất ortho-, parahydroxy- và nhiều sản phẩm oxy hóa. In vitro, sự ức chế enzym khử HMG-CoA bởi các chất chuyển hóa ortho- và parahydroxy- tương đương với atorvastatin. Khoảng 70% hoạt động ức chế enzym khử HMG-CoA trong hệ tuần hoàn là do các chất chuyển hóa có hoạt tính. Các nghiên cứu in vitro đề nghị tầm quan trọng của chuyển hóa atorvastatin bằng cytochrom P450 3A4 ở gan, do tăng nồng độ huyết tương của atorvastatin ở người sau khi dùng cùng lúc với erythromycin là chất ức chế enzym này. Các nghiên cứu in vitro cũng chỉ ra rằng atorvastatin là một chất ức chế yếu của cytochrom P450 3A4. Dùng đồng thời với atorvastatin không làm tăng đáng kể nồng độ huyết tương của terfenadin, một hợp chất được chuyển hóa rõ ràng bằng P450 3A4. Vì thế, atorvastatin sẽ không làm thay đổi đáng kể dược động học của các chất nền cytochrom P450 3A4 khác (xem phần Tương tác). Ở động vật, chất chuyển hóa ortho-hydroxy trải qua sự glucuronid hóa.
Thải trừ:
Ezetimibe
Sau khi uống 14C-ezetimibe (20 mg), khoảng 93% ezetimibe hiện diện trong huyết tương. Khoảng 78% và 11% được tìm thấy trong phân và nước tiểu trong vòng 10 ngày. Sau 48 giờ, không còn tìm thấy thuốc hiện diện trong huyết tương.
Atorvastatin
Atorvastatin và các chất chuyển hóa được bài tiết chủ yếu qua mật sau khi đã chuyển hóa tại gan hay ở ngoài gan. Tuy nhiên, thuốc dường như không trải qua chu kỳ gan ruột. Thời gian bán thải trung bình trong huyết tương của atorvastatin ở người là khoảng 14 giờ, nhưng thời gian bán hủy của hoạt động ức chế enzym khử HMG-CoA là 20 - 30 giờ do sự đóng góp của các chất chuyển hóa có hoạt tính. Sau khi uống, dưới 2% liều dùng của atorvastatin được tìm thấy trong nước tiểu.
Các thuốc ức chế enzym CYP3A4: Dùng cùng với các thuốc ức chế enzym CYP3A4 có thể làm tăng nồng độ của atorvastatin trong huyết tương dẫn đến tăng nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ.
Amiodaron: Khi dùng với amiodaron, không nên dùng quá 20 mg atorvastatin/ ngày vì làm tăng nguy cơ gây ra chứng tiêu cơ vân. Đối với bệnh nhân phải dùng liều trên 20 mg/ ngày mới có hiệu quả điều trị, bác sỹ có thể lựa chọn thuốc statin khác (như pravastatin).
Dẫn xuất coumarin: Thuốc nhóm statin làm tăng nhẹ tác dụng chống đông của coumarin. Ở bệnh nhân đang dùng thuốc chống đông coumarin, nên xác định thời gian prothrombin trước và trong khi điều trị bằng atorvastatin.
Nên thận trọng khi dùng phối hợp với niacin hoặc các thuốc ức chế miễn dịch.
Nguy cơ về bệnh cơ trong quá trình điều trị bằng các thuốc nhóm này sẽ tăng lên khi dùng đồng thời với cyclosporin, các dẫn xuất của acid fibric, erythromycin, thuốc kháng nấm nhóm azol hoặc niacin.
Các thuốc kháng acid: Sử dụng atorvastatin đồng thời với các hỗn dịch kháng acid có chứa magnesi và nhôm hydroxyd, nồng độ huyết tương của atorvastatin bị giảm khoảng 35%. Tuy nhiên tác dụng giảm cholesterol trọng lượng phân tử thấp không thay đổi.
Antipyrin: Vì atorvastatin không ảnh hưởng đến dược động học của antipyrin, nên không có tương tác với các thuốc khác chuyển hóa qua cùng loại cytochrom.
Colestipol: Khi dùng colestipol cùng với atorvastatin, nồng độ của atorvastatin bị giảm khoảng 25%. Tuy nhiên, tác dụng trên lipid tăng lên khi dùng đồng thời atorvastatin và colestipol so với khi dùng một loại thuốc riêng rẽ.
Digoxin: Khi dùng nhiều liều digoxin và 10 mg atorvastatin đồng thời, nồng độ digoxin trong huyết tương ở trạng thái ổn định không bị ảnh hưởng. Tuy nhiên, nồng độ digoxin tăng khoảng 20% khi dùng digoxin với 80 mg atorvastatin hàng ngày. Nên theo dõi thích hợp đối với bệnh nhân sử dụng digoxin.
Erythromycin/ Clarithromycin: Sử dụng đồng thời atorvastatin và erythromycin (500 mg x 4 lần/ ngày) hoặc clarithromycin (500 mg x 2 lần/ ngày) là chất ức chế cytochrom P450 3A4: tăng nồng độ huyết tương của atorvastatin.
Azithromycin: Sử dụng đồng thời atorvastatin (10 mg x 1 lần/ ngày) và azithromycin (500 mg x 1 lần/ ngày) không làm thay đổi nồng độ huyết thanh của atorvastatin.
Terfenadin: Sử dụng đồng thời atorvastatin và terfenadin không tạo ảnh hưởng đáng kể trên lâm sàng đối với dược động học của terfenadin.
Thuốc ngừa thai đường uống: Dùng đồng thời với thuốc ngừa thai đường uống có chứa norethindron và ethinyl estradiol làm tăng giá trị diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian (AUC) của norethindron và ethinyl estradiol khoảng 30% và 20%. Nên cân nhắc về sự tăng này khi chọn lựa thuốc ngừa thai đường uống cho phụ nữ sử dụng atorvastatin.
Warfarin: Một nghiên cứu về tương tác thuốc giữa atorvastatin và warfarin đã được tiến hành: không có tương tác đáng kể trên lâm sàng.
Cimetidin: Một nghiên cứu về tương tác thuốc giữa atorvastatin và cimetidin đã được tiến hành: không có tương tác đáng kể trên lâm sàng.
Amlodipin: Dược động học của atorvastatin không bị thay đổi khi dùng đồng thời atorvastatin 80 mg và amlodipin 10 mg ở trạng thái ổn định.
Các chất ức chế Protease : Dùng đồng thời atorvastatin và các chất ức chế protease là chất ức chế cytochrom P450 3A4: tăng nồng độ huyết tương của atorvastatin.
Nhìn chung thuốc được dung nạp tốt, tỷ lệ phải ngừng thuốc thấp hơn so với các thuốc hạ lipid khác.
Thường gặp, ADR > 1/100
Tiêu hóa: Ỉa chảy, táo bón, đầy hơi, đau bụng và buồn nôn, gặp khoảng 5% bệnh nhân.
Thần kinh trung ương: Đau đầu (4 - 9%), chóng mặt (3 - 5%), nhìn mờ (1 - 2%), mất ngủ, suy nhược.
Thần kinh - cơ và xương: Đau cơ, đau khớp.
Gan: Các kết quả thử nghiệm chức năng gan tăng hơn 3 lần giới hạn trên của bình thường, ở 2% người bệnh, nhưng phần lớn là không có triệu chứng và hồi phục khi ngừng thuốc.
Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100
Thần kinh - cơ và xương: Bệnh cơ (kết hợp yếu cơ và tăng hàm lượng creatin phosphokinase huyết tương (CPK)).
Da: Ban da.
Hô hấp: Viêm mũi, viêm xoang, viêm họng, ho.
Hiếm gặp, ADR < 1/1000
Thần kinh - cơ và xương: Viêm cơ, tiêu cơ vân, dẫn đến suy thận cấp thứ phát do myoglobin niệu.
Thông báo cho thầy thuốc các tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
Cần cân nhắc khi dùng thuốc thuộc nhóm statin đối với bệnh nhân có những yếu tố nguy cơ dẫn đến tổn thương cơ. Thuốc thuộc nhóm statin có nguy cơ gây ra các phản ứng có hại đối với hệ cơ như teo cơ, viêm cơ, đặc biệt đối với các bệnh nhân có yếu tố nguy cơ như bệnh nhân trên 65 tuổi, bệnh nhân bị bệnh thiểu năng tuyến giáp không được kiểm soát, bệnh nhân bị bệnh thận. Cần theo dõi chặt chẽ các phản ứng có hại trong quá trình dùng thuốc.
Có báo cáo về một số trường hợp bị globin cơ niệu kịch phát, yếu cơ.
Nên kiểm tra nồng độ creatinin kinase (CK) ở các bệnh nhân:
- Cao tuổi (trên 70 tuổi).
- Suy thận.
- Nhược giáp không kiểm soát.
- Bản thân hoặc gia đình có tiền sử bệnh cơ.
- Có tiền sử bị độc tính trên cơ khi dùng thuốc statin hoặc fibrat.
- Nghiện rượu.
Theo dõi bệnh nhân trong quá trình dùng thuốc. Nếu thấy có các triệu chứng như mệt mỏi, yếu cơ, nên ngưng sử dụng thuốc.
Để xa tầm tay trẻ em.
SỬ DỤNG CHO PHỤ NỮ CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ:
Chống chỉ định ở phụ nữ có thai và cho con bú.
TÁC ĐỘNG TRÊN KHẢ NĂNG LÁI XE VÀ VẬN HÀNH MÁY MÓC:
Không có các nghiên cứu về tác động của thuốc trên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Nhưng nếu bệnh nhân bị chóng mặt khi dùng thuốc, nên thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc nguy hiểm.
Cách dùng:
Bệnh nhân nên theo một chế độ ăn ít cholesterol khi bắt đầu sử dụng thuốc và tiếp tục theo chế độ ăn uống này trong suốt thời gian điều trị.
Liều dùng nên được điều chỉnh theo từng bệnh nhân dựa trên mức độ lipid huyết tương.
Nên bắt đầu điều trị với liều thấp nhất mà thuốc có tác dụng, sau đó nếu cần thiết, có thể điều chỉnh liều theo nhu cầu và đáp ứng của từng người bằng cách tăng liều từng đợt cách nhau không dưới 4 tuần và phải theo dõi phản ứng có hại của thuốc, đặc biệt là phản ứng có hại đối với hệ cơ.
Liều dùng:
Tính theo Atorvastatin: 10mg, ngày 1 lần. Khoảng liều cho phép: 10-80mg ngày 1 lần, không liên quan đến bữa ăn. Tối đa: 80mg/ngày.
Liều dùng thông thường là 1 - 4 viên( Atorvastatin 20mg, Ezetimibe 10mg) / ngày. Khởi đầu nên dùng ở liều 1 viên( Atorvastatin 20mg, Ezetimibe 10mg) / ngày. Sau 2 tuần, kiểm tra lại nồng độ lipid huyết tương. Nếu cần thiết thì điều chỉnh liều dùng.
Bệnh nhân bị suy gan:
Không cần thiết điều chỉnh liều dùng ở bệnh nhân suy gan nhẹ.
Bệnh nhân suy thận:
Không cần thiết điều chỉnh liều dùng ở bệnh nhân suy thận nhẹ hay vừa phải. Tuy nhiên, đối với bệnh nhân suy thận nặng, chỉ có thể dùng thuốc này nếu bệnh nhân có thể dung nạp atorvastatin ở liều 5 mg hoặc cao hơn.
Nên thận trọng khi dùng thuốc cho những bệnh nhân này và nên theo dõi bệnh nhân cẩn thận.
Bệnh nhân cao tuổi:
Không cần thiết điều chỉnh liều dùng ở bệnh nhân cao tuổi.
Bệnh nhân đang dùng cyclosporin:
Đối với bệnh nhân đang dùng cyclosporin, chỉ có thể dùng thuốc này nếu bệnh nhân có thể dung nạp atorvastatin ở liều từ 5 mg trở lên, nhưng không nên dùng quá ½ viên/ ngày.
Bệnh nhân đang dùng amiodaron hoặc verapamil:
Ở bệnh nhân đang dùng amiodaron hoặc verapamil, không nên dùng quá 1 viên/ ngày.