Dược lực
MIRCERA - được tổng hợp hóa học - là một chất hoạt hóa liên tục thụ thể erythropoietin. Methoxy polyethylene glycol-epoetin beta khác với erythropoietin ở chỗ cầu nối amid trong phân tử này hoặc là giữa acid methoxy polyethylene glycol butanoic với nhóm N-terminal amino hoặc là giữa acid methoxy polyethylene glycol butanoic với nhóm ε-amino của lysine, chủ yếu là Lys52, Lys45. Kết quả là tạo ra Methoxy polyethylene glycol-epoetin beta có trọng lượng phân tử khoảng 60,000 daltons với gốc PEG- có trọng lượng phân tử khoảng 30,000 daltons.
Trái ngược với erythropoietin, MIRCERA cho thấy có sự hoạt động khác biệt ở mức độ thụ thể, được biểu hiện bởi: một sự kết hợp chậm hơn và tách ra nhanh hơn với thụ thể, một sự giảm hoạt động đặc hiệu trên in vitro và tăng hoạt động trên in vivo và một sự gia tăng thời gian nửa đời. Những khác biệt về mặt đặc tính dược lý này giúp xây dựng được chế độ liều điều trị mỗi tháng một lần cho bệnh nhân.
Cơ chế tác động
MIRCERA kích thích tạo hồng cầu bằng cách tương tác với thụ thể erythropoietin trên tế bào gốc ở tủy xương. Là yếu tố tăng trưởng chính cho sự phát triển erythroid, hormon tự nhiên erythropoietin được sản xuất từ thận và giải phóng vào máu khi có sự giảm oxy huyết. Phản ứng lại với sự giảm oxy huyết, những hormon tự nhiên erythropoietin sẽ tác động lên những tế bào gốc erythroid để làm tăng sự sản xuất hồng cầu.
Những nghiên cứu hiệu quả/lâm sàng
Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên có chứng ở những bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính không được thẩm phân máu, MIRCERA có hiệu quả trong việc điều trị thiếu máu ở 97,5% bệnh nhân. Trong suốt 8 tuần đầu điều trị, tỷ lệ bệnh nhân có mức hemoglobin cao hơn 13g/dl là 11,4% đối với nhóm dùng MIRCERA và 34% đối với nhóm chứng.
Bốn nghiên cứu ngẫu nhiên có chứng đã được tiến hành ở những bệnh nhân được thẩm phân máu và đang được điều trị với darbepoetin alfa hoặc epoetin. Những bệnh nhân này được chọn ngẫu nhiên để tiếp tục được điều trị như cũ hoặc chuyển sang dùng MIRCERA với mục đích đạt được mức hemoglobin ổn định. Vào giai đoạn đánh giá (tuần 29 đến 36), mức hemoglobin trung bình và trung điểm ở những bệnh nhân được điều trị với MIRCERA được ghi nhận là gần giống như mức hemoglobin căn bản.
Dược động học
Đối với bệnh nhân, đặc tính dược động học và dược lý học cho phép sử dụng MIRCERA mỗi tháng một lần, nhờ thuốc có thời gian bán thải dài. Thời gian bán thải sau khi tiêm tĩnh mạch MIRCERA dài gấp từ 15 đến 20 lần so với khi dùng erythropoietin người tái tổ hợp.
Dược động học của MIRCERA đã được nghiên cứu trên những người tình nguyện khỏe mạnh và trên những bệnh nhân bị thiếu máu do bệnh thận mãn tính được thẩm phân máu và chưa được thẩm phân máu.
Ở những bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính, độ thanh thải và thể tích phân bố của methoxy polyethylene glycol-epoetin beta không phụ thuộc vào liều dùng.
Ở những bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính, dược động học của MIRCERA đã được nghiên cứu sau liều đầu tiên và sau khi dùng thuốc ở tuần thứ 9 và tuần thứ 19 hoặc tuần 21. Liều được nhân lên không ảnh hưởng lên độ thanh thải, thể tích phân bố và sinh khả dụng của methoxy polyethylene glycol-epoetin beta. Sau khi dùng thuốc mỗi 4 tuần cho bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính, không thấy có sự tích tụ đáng kể methoxy polyethylene glycol-epoetin beta, thể hiện qua tỷ lệ tích tụ thuốc là 1,03. Sau khi dùng thuốc mỗi 2 tuần, tỷ lệ tích tụ là 1,12.
So sánh nồng độ methoxy polyethylene glycol-epoetin beta trong huyết thanh đo được trước và sau khi thẩm phân máu ở 41 bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính, người ta thấy rằng sự thẩm phân máu không ảnh hưởng lên dược động học của methoxy polyethylene glycol-epoetin beta.
Một phân tích trên 126 bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính đã ghi nhận rằng không có sự khác biệt về dược động học giữa những bệnh nhân được thẩm phân máu và những bệnh nhân không được thẩm phân máu.
Những kết quả của một nghiên cứu trên 42 người tình nguyện khỏe mạnh đã cho thấy rằng vị trí tiêm dưới da (bụng, cánh tay hoặc đùi) không gây ảnh hưởng nào về mặt lâm sàng lên dược động học, dược lực học hoặc khả năng dung nạp tại chỗ của MIRCERA. Dựa trên những kết quả này, người ta cho rằng tất cả ba vị trí nêu trên đều thích hợp để tiêm MIRCERA dưới da.
Hấp thu
Hấp thu sau khi tiêm dưới da.
Sau khi tiêm thuốc vào dưới da những bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính, người ta thấy nồng độ của methoxy polyethylene glycol-epoetin beta đạt được tối đa sau khi tiêm 72 tiếng (giá trị trung điểm)
Tính sinh khả dụng tuyệt đối của methoxy polyethylene glycol-epoetin beta sau khi tiêm dưới da ở bệnh nhân được thẩm phân máu là 62% và ở bệnh nhân không được thẩm phân máu là 54%
Phân bố
Một thử nghiệm trên 400 bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính đã cho thấy thể tích phân bố của methoxy polyethylene glycol-epoetin beta vào khoảng 5l.
Thải trừ
Sau khi tiêm tĩnh mạch cho bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính, thời gian bán thải của methoxy polyethylene glycol-epoetin beta là 134 giờ [hoặc 5,6 ngày], và độ thanh thải toàn thân là 0,494ml/giờ/kg. Sau khi tiêm dưới da, thời gian bán thải cuối ở bệnh nhân là 139 giờ [hoặc 5,8 ngày]
Dược động học ở những đối tượng đặc biệt
Bệnh nhân suy gan
Chưa có một nghiên cứu chính thức nào được tiến hành để đánh giá ảnh hưởng của những bệnh nhân bị suy gan lên dược động học của methoxy polyethylene glycol-epoetin beta.
Các đối tượng đặc biệt khác
Những phân tích nhóm đối tượng đã đánh giá ảnh hưởng có thể có của những đặc điểm nhân khẩu học lên dược động học của MIRCERA. Kết quả của những phân tích này cho thấy rằng không cần thiết phải điều chỉnh liều khởi đầu cho từng lứa tuổi, từng giới hoặc từng chủng tộc. Một phân tích dược động học theo nhóm đối tượng cũng đã cho thấy không có sự khác biệt nào về mặt dược động học giữa những bệnh nhân được thẩm phân máu và những bệnh nhân không được thẩm phân máu.
An toàn tiền lâm sàng
Tính sinh ung thư
Khả năng sinh gây ung thư của MIRCERA vẫn chưa được đánh giá trong những nghiên cứu dài hạn trên động vật. Trên in vitro, MIRCERA không gây đáp ứng tăng sinh lên những dòng tế bào khối u không thuộc huyết học. Trong một nghiên cứu độc tính 6 tháng ở chuột, người ta thấy thuốc không gây đáp ứng tạo khối u hoặc đáp ứng tạo phân bào không mong muốn lên những mô không thuộc huyết học. Ngoài ra, khi sử dụng một bảng mô người, người ta thấy rằng sự gắn kết trên in vitro của MIRCERA chỉ xảy ra trên những tế bào đích (những tế bào gốc tủy xương)
Suy giảm khả năng sinh sản
Khi tiêm MIRCERA dưới da cho chuột đực và chuột cái trước và trong lúc giai phối, thuốc không ảnh hưởng lên sự sinh sản, khả năng sinh sản và những thông số đánh giá tinh trùng.
Tính gây quái thai
Những nghiên cứu trên động vật không ghi nhận bất cứ tác động có hại nào của MIRCERA lên sự mang thai, sự phát triển của phôi thai/thai nhi, sự sinh nở hoặc sự phát triển sau khi sinh.
Chỉ định
MIRCERA được chỉ định để điều trị thiếu máu do bệnh thận mãn tính ở cả những bệnh nhân đang được thẩm phân máu lẫn những bệnh nhân chưa được thẩm phân máu.
Những dữ liệu an toàn của MIRCERA được ghi nhận từ những thử nghiệm lâm sàng có chứng, tiến hành trên 2737 bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính, trong đó có 1789 bệnh nhân được điều trị với MIRCERA và 948 bệnh nhân được điều trị với yếu tố kích thích tạo hồng cầu khác.
Dựa vào kết quả từ 1789 bệnh nhân, khoảng 6% số bệnh nhân được điều trị với MIRCERA có các phản ứng không mong muốn. Phản ứng không mong muốn thường gặp nhất là tăng huyết áp (hay gặp).
hững ký hiệu sau được sử dụng để mô tả tần số xuất hiện các phản ứng không mong muốn được cho là do MIRCERA gây ra trong các thử nghiệm lâm sàng có chứng: hay gặp (≥ 1/100 và < 1/10), ít gặp (≥ 1/1000 và < 1/100), và hiếm gặp (≥ 1/10.000 và < 1/1.000)
Bảng 3: Những phản ứng không mong muốn được cho là do MIRCERA gây ra trong các thử nghiệm lâm sàng có chứng ở những bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính
Nhóm cơ quan Tần số xuất hiện Phản ứng không mong muốn
Rối loạn mạch máu Phổ biến Cao huyết áp
Những thương tổn, sự nhiễm độc và những biến chứng thông thường Không phổ biến Huyết khối bít mạch
Rối loạn hệ miễn dịch Hiếm gặp Quá mẫn
Rối loạn hệ thần kinh Hiếm gặp Bệnh não tăng huyết áp
Rối loạn da và mô dưới da Hiếm gặp Ban (dát sần, nặng)
Tất cả những tác dụng không mong muốn khác được cho là do MIRCERA gây ra đã được báo cáo với tỷ lệ hiếm gặp và phần lớn ở mức độ từ nhẹ đến trung bình. Những tác dụng không mong muốn này không thay đổi theo tình hình bệnh đi kèm đã được biết trong quần thể.
Những bất thường trong xét nghiệm cận lâm sàng
Trong những thử nghiệm lâm sàng, người ta đã quan sát thấy có sự giảm nhẹ số lượng tiểu cầu nhưng vẫn còn nằm trong giới hạn bình thường, trong thời gian điều trị với MIRCERA.
Số lượng tiểu cầu dưới 100x109/l đã được ghi nhận trong 5% số bệnh nhân được điều trị với MIRCERA và 2% số bệnh nhân được điều trị với những yếu tố kích thích tạo hồng cầu khác.
Sau khi thuốc ra thị trường
Không có kinh nghiệm về MIRCERA sau khi thuốc ra thị trường.
Những bất thường trong xét nghiệm cận lâm sàng
Không có kinh nghiệm về MIRCERA sau khi thuốc ra thị trường.
Liều chuẩn
Số lần dùng MIRCERA sẽ ít hơn những chất kích thích tạo hồng cầu khác do thuốc có thời gian bán thải dài hơn.
Điều trị với MIRCERA phải được bắt đầu dưới sự giám sát của bác sĩ.
Điều trị bệnh nhân thiếu máu do bệnh thận mãn tính
Dung dịch có thể tiêm dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch, tùy theo từng bệnh cảnh lâm sàng.
MIRCERA có thể được tiêm vào dưới da ở vùng bụng, cánh tay hoặc đùi. Cả ba vị trí này đều thuận tiện như nhau để tiêm MIRCERA dưới da.
Nên theo dõi mức hemoglobin của bệnh nhân mỗi hai tuần một lần cho đến khi mức này ổn định, và theo dõi định kỳ sau đó.
Bệnh nhân hiện chưa được điều trị với chất kích thích tạo hồng cầu nào:
Liều MIRCERA khởi đầu khuyên dùng là 0,6 microgram/kg thể trọng, được tiêm tĩnh mạch với liều đơn mỗi hai tuần một lần, hoặc tiêm dưới da để làm tăng trị số hemoglobin lên trên mức 11g/dl (6,83mmol/l).
Nếu sau một tháng điều trị, tốc độ tăng hemoglobin ít hơn 1,0g/dl (0,621mmol/l), liều MIRCERA có thể được tăng thêm khoảng 25 đến 50% của liều trước đó. Cứ sau mỗi tháng, có thể tăng liều khoảng 25 đến 50% cho đến khi đạt được mức hemoglobin cần thiết cho mỗi bệnh nhân.
Nếu sau một tháng điều trị, tốc độ tăng hemoglobin nhiều hơn 2g/dl (1,24mmol/l), liều dùng có thể được giảm đi khoảng 25 đến 50%. Nếu mức hemoglobin vượt quá 14g/dl (8,69mmol/l), phải ngưng việc điều trị cho đến khi mức hemoglobin giảm xuống dưới 13g/dl (8,07mmol/l) và sau đó, bắt đầu điều trị lại với liều xấp xỉ 50% liều đã dùng trước đó. Với những quốc gia áp dụng mức hemoglobin giới hạn cao là 12g/dl, sự điều chỉnh liều theo mức 25% cần được xem xét. Sau khi tạm ngừng dùng thuốc, hemoglobin giảm khoảng 0,35g /dl mỗi tuần.
Không nên điều chỉnh liều dùng nhiều hơn một lần mỗi tháng.
Bệnh nhân hiện đang được điều trị với một chất kích thích tạo hồng cầu:
Bệnh nhân hiện đang được điều trị với một chất kích thích tạo hồng cầu có thể được chuyển sang tiêm tĩnh mạch liều đơn hoặc tiêm dưới da MIRCERA mỗi tháng một lần hoặc, nếu cần thiết, mỗi hai tuần một lần. Liều khởi đầu MIRCERA tuỳ thuộc vào liều darbepoetin alfa hoặc epoetin đã tính được trước đó mà bệnh nhân đang được dùng hàng tuần tại thời điểm chuyển sang dùng MIRCERA. Liều khởi đầu này được trình bày trong bảng 1 và 2 ở dưới đây.
Lần tiêm MIRCERA đầu tiên nên được tiến hành vào lúc dự định tiêm mũi darbepoetin alfa hoặc epoetin kế tiếp trong phác đồ điều trị trước đó.
Bảng 1: Chuyển từ Epoetin Alfa sang điều trị bằng MIRCERA
Liều Epoetin Alfa dùng hàng tuần trước đó (đơn vị/tuần) Liều MIRCERA
Mỗi tháng một lần(mcg/tháng) Một lần mỗi hai tuần (mcg/mỗi hai tuần)
< 8.000 120 60
8.000-16.000 200 100
> 16.000 360 180
Bảng 2: Chuyển từ Darbepoetin Alfa sang điều trị bằng MIRCERA
Liều Darbepoetin Alfa dùng hàng tuần trước đó (mcg/tuần) Liều MIRCERA
Mỗi tháng một lần(mcg/tháng) Một lần mỗi hai tuần (mcg/mỗi hai tuần)
< 40 120 60
40-80 200 100
> 80 360 180
Nếu cần phải điều chỉnh liều để duy trì nồng độ hemoglobin đã đạt được ở mức trên 11g/dl (6,83mmol/l), liều dùng hàng tháng có thể được điều chỉnh khoảng 25%.
Nếu sau một tháng điều trị, tốc độ tăng hemoglobin nhiều hơn 2g/dl (1,24mmol/l), liều dùng có thể được giảm đi khoảng 50%. Nếu mức hemoglobin vượt quá 14g/dl (8,69mmol/l), phải ngưng việc điều trị cho đến khi mức hemoglobin giảm xuống dưới 13g/dl (8,07mmol/l) và sau đó, bắt đầu điều trị lại với liều xấp xỉ 50% liều đã dùng trước đó.
Không nên điều chỉnh liều dùng nhiều hơn một lần mỗi tháng.
Ngưng điều trị
Việc điều trị với MIRCERA thông thường kéo dài. Tuy nhiên, nếu cần thiết có thể ngưng dùng thuốc bất kỳ lúc nào.
Liều dùng bị bỏ sót
Nếu một liều MIRCERA bị bỏ sót, nên tiêm lại liều này càng sớm càng tốt và phải bắt đầu dùng MIRCERA lại theo đúng như số lần dùng đã được chỉ dẫn
Hướng dẫn liều dùng đặc biệt
Sử dụng cho trẻ em: Không nên dùng MIRCERA cho bệnh nhi dưới 18 tuổi do chưa có đủ những dữ liệu về an toàn và hiệu quả của thuốc trên những đối tượng này.
Hướng dẫn sử dụng, hủy bỏ thuốc
MIRCERA không được trộn lẫn với những thuốc khác.
MIRCERA là một sản phẩm vô trùng nhưng không chứa chất bảo quản. Thuốc trong bơm tiêm đóng sẵn hoặc trong lọ chỉ được dùng cho một liều duy nhất và chỉ dùng một lần.
Bất cứ phần thuốc nào không sử dụng còn lại trong bơm tiêm đóng sẵn hoặc trong lọ phải được hủy bỏ.
Chỉ dùng thuốc khi thấy dung dịch thuốc trong suốt, không màu đến vàng nhạt và không có cặn.
Không được lắc thuốc.
Để thuốc đạt đến nhiệt độ phòng trước khi tiêm thuốc.
Quá liều
Giới hạn liều điều trị của MIRCERA rất rộng và đáp ứng với điều trị của từng bệnh nhân phải được xem xét khi bắt đầu điều trị với MIRCERA. Tình trạng quá liều có thể đưa đến biểu hiện của một tác động dược lực học quá mức, ví dụ như sự tạo hồng cầu quá mức. Trong trường hợp mức hemoglobin quá cao, nên tạm ngưng dùng MIRCERA (Xem mục Liều lượng và cách dùng). Nếu có chỉ định trên lâm sàng, có thể cần phải trích máu tĩnh mạch.
Gửi thông tin thuốc
Edit by thuocbietduoc.
